白藜芦醇基荜茇酰胺类似物在医药中的用途制造技术

本发明专利技术提供一类含白藜芦醇基荜茇酰胺类似物在医药中的用途。本发明专利技术的白藜芦醇基荜茇酰胺类似物结构如图(I)所示，是通过大量活性筛选的基础上得到，具有良好抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了一种新的选择。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及白藜芦醇基荜茇酰胺类似物在医药中的用途，特别涉及白藜芦醇基荜 茇酰胺类似物在治疗恶性肿瘤中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病，已为我国居民死因的第一位。化学治疗目 前仍是许多恶性肿瘤治疗的主要手段，但肿瘤细胞对化疗药物的耐受，包括原发性耐药和 获得性耐药，一直是临床上困扰和制约恶性肿瘤化学治疗的首要问题。因而，探寻具有高效 抗癌活性的创新药物刻不容缓。近年来，天然产物及其衍生物已成为抗癌创新药物的重要 来源。通过对天然产物的结构修饰发展I类新药，无论是对于解决药物来源，实现药物的工 业化生产，还是对于资源和环境保护都具有重要意义。 荜茇酰胺（piperlongumine)是从荜茇中分离到的主要有效成分之一，属生物碱 类似物。随着对其研究的深入，发现它具有抗血小板凝集、镇痛、抗真菌、抗血吸虫、抗焦虑 以及抗抑郁等诸多药理活性。尤其是它对多种肿瘤细胞表现出显着的细胞毒作用，而在相 同浓度下对正常细胞的毒性非常小，是一种极具潜力的具有选择毒力的抗肿瘤中药单体 (Rajetal.，2011，Nature475:231-234)。该化合物在国外的研究文献呈增多趋势，逐渐 成为该领域的研究热点之一。 白藜芦醇（resveratrol)是一种具有生物活性的非黄酮多酚物质，被认为是一种 植物抗毒素，广泛存在于葡萄、花生、虎杖等天然植物中。研究发现，白黎芦醇具有显著的 抗白细胞突变、抗真菌、抗脂质过氧化、抑制血小板聚集、抗冠状动脉扩张和抗肿瘤作用等。 在抗肿瘤方面白藜芦醇被喻为继紫杉醇之后的又一新的绿色抗癌药物。大量研究表明白藜 芦醇类似物具有与白藜芦醇相似的药理活性，其中有些化合物的活性要强于白藜芦醇，且 选择性和稳定性也好于白藜芦醇。 到目前为此，还未见白藜芦醇基荜茇酰胺类似物在医药中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类白藜芦醇基荜茇酰胺类似物的用途，即在医药中的用 途，为治疗恶性肿瘤提供新药物。 所述的白藜芦醇基荜茇酰胺类似物是指具有以下通式（I)所示的化合物：其中， 札为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基。 进一步地，本专利技术提供了白藜芦醇基荜茇酰胺类似物在医药中的用途。 进一步地，所述用途是治疗恶性肿瘤的用途。 进一步的所述的恶性肿瘤，其为皮肤癌、肝癌、食道癌、胃癌、血癌、卵巢癌、前列腺 癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌或肾癌中的一种。 专利技术人对白藜芦醇基荜茇酰胺类似物对多种恶性肿瘤细胞的活性进行了深入研 究，实验结果发现该类似物能够抑制多种恶性肿瘤细胞。这为把该类似物开发成为一种新 的抗肿瘤药物提供了一种新的思路。 以下通过【具体实施方式】，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将 此理解为是对本专利技术的限制。 【具体实施方式】 实施例1 :化合物BLBB-1 的制备 合成路线如下：中间体1的合成路线见参考文献（511〇11]_丨3〇?6即6七31，1]^(1.〇16111.2015，58，5242 - 5255)。 中间体2的合成路线见参考文献(刘文虎等，药学学报，2014，49 (2): 217 -224)〇 中间体3的合成路线见参考文献(侯建等，中国医药工业杂志，2008,39，1，1-8)。 化合物BLBB-1的合成路线如文献(侯建等，中国医药工业杂志，2008, 39,1，1-8) 所示：在冰浴下将中间体3 10mmol溶于10mlDMF中，加入NaOCH3 10mmol并剧烈搅拌， 随后滴入中间体2 10mmol，室温反应10h。随后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取、饱和食盐水 洗涤、分液、干燥、浓缩，得到粗品中间体4,直接进行下一步反应。 将中间体4 10mmol和P比啶盐酸盐10mmol在150°C下搅拌反应1h，倒入冰水 中，抽滤、洗涤、干燥、重结晶，得到化合物BLBB-1，产率55%。4匪R(400MHz,DMS0)：δ9. 48 (s, 1H), 9. 12 (s, 1H) , 7. 91 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7. 38 (d,J= 8. 4Hz,2H),7. 36 (d,J= 15.6Hz, 1H), 6. 94(d,J= 16.4Hz, 1H) ,6. 92-6. 90 (m, 3H), 6. 80 (d,J= 16. 4Ηζ,ΙΗ), 6. 50 (d,J =2. 0Hz, 2H), 6. 23(t,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 03 (t,J= 9. 6Hz, 1H), 4. 02 (t,J= 6. 4 Hz，2H)，2.46 (m，2H)〇MS_ESI(m/z) :361. 13。 实施例2:化合物BLBB-2 合成路线如化合物BLBB-1。 4 匪R(400MHz,DMS0) :δ9. 50(s，1H)，9. 14(s，1H)，7· 92(d，J= 15. 6 Hz，lH)，7.34 (d，J= 15.6Hz，lH)，6.94(d，J= 16.4Ηζ，1Η)，6·92-6·90 (m，3H)， 6. 82(d,J= 16.4Ηζ,ΙΗ), 6. 52 (d,J= 2. 0Hz, 2H), 6. 21(t,J= 2.4Hz,lH),6. 01 (t，J= 9· 6Hz, 1H)，4· 00 (t，J= 6· 4Hz, 2H)，3· 88 (s，6H)，2· 44 (m，2H)〇 MS_ESI(m/z) :421. 15。 实施例3:化合物BLBB-3合成路线如化合物BLBB-1。 4匪R (400 MHz, DMSO)： δ 9. 52 (s, 1H), 9. 12 (s, 1H) , 7. 90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 15. 6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16. 4 Hz, 1H),6. 94-6. 92 (m, 3H), 6. 80(d, J = 16.4 Ηζ,ΙΗ), 6. 54(d, J = 2. 0 Hz, 2H),6. 22(t, J = 2.4 Hz,lH),6. 03 (t, J=9. 6 Hz, 1H)，4. 00 (t, J=6. 4 Hz, 2H)，2. 42(m,2H)。MS_ESI(m/z) :397. 11。 实施例4:化合物BLBB-4 合成路线如化合物BLBB-1。 4匪R(400 MHz, DMSO)：δ 9. 52 (s, 1H),9. 16 (s, 1H),7. 94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6. 92 (d, J = 16.4 Hz, 1H),6. 90-6. 88 (m, 3H), 6. 84(d, J = 16. 4 Ηζ,ΙΗ), 6. 50 (d, J = 2. 0 Hz, 2H),6. 20(t, J = 2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.00 (t, J=9. 6 Hz, 1H)，4. 02 (t, J=6. 4 Hz, 2H)，2. 42(m,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
白藜芦醇基荜茇酰胺类似物在医药中的用途，其特征在于所述的白藜芦醇基荜茇酰胺类似物是指具有以下通式（I）所示的化合物：其中，R1为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基；R2为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：金加明，
申请(专利权)人：成都格瑞赛斯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51