4‑羟基环孢素的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种4‑羟基环孢素的制备方法，以环孢霉素A为主要原料化学合成制备4‑羟基环孢素。这种4‑羟基环孢素的制备方法在制备4‑羟基环孢素时，化学合成的速度快、成本低，操作简便，制得的4‑羟基环孢素纯度较高，可以实现4‑羟基环孢素的大量制备。

Preparation method of 4 hydroxy cyclosporine

The invention relates to a method for preparing 4 hydroxy cyclosporine, with cyclosporin A as the main raw material for chemical synthesis preparation of 4 hydroxy cyclosporine. The preparation method of the preparation of 4 hydroxy 4 cyclosporine hydroxy cyclosporine in the system, the speed of chemical synthesis of fast, low cost, simple operation, prepared 4 hydroxy cyclosporine high purity, can realize the mass preparation of 4 hydroxy cyclosporine.

【技术实现步骤摘要】
4-羟基环孢素的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，特别是涉及一种4-羟基环孢素的制备方法。
技术介绍
4-羟基环孢素((γ-hydroxylmethylleucine4)-cyclosporinA)最早是由山德士(SANDOZ)制药公司在1991年开发的一种AIDS抑制活性的环孢素免疫活性抑制衍生物。4-羟基环孢素是由环孢素的4位亮氨酸侧链γ位氧化获得的，结构式为(化合物1)。4-羟基环孢素为中间体在抗病毒分子的研发中得到广泛应用。如，Scynexis公司研制的抗HCV临床药物分子SCY-635正是在(γ-hydroxylmethylleucine4)-cyclosporinA的基础上再经过3位修饰得到的。此外，(γ-hydroxylmethylleucine4)-cyclosporinA本身还具有良好的生发作用。目前已有的4-羟基环孢素的制备方法收率低，需要多步柱层析，纯化困难，很难进行产业化生产。因此急需找到一种可以大量制备4-羟基环孢素的制备方法，以便进行更深入的衍生化研究。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种4-羟基环孢素的制备方法，用于大量制备4-羟基环孢素。一种4-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑羟基环孢素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一、‑20℃～35℃下将化合物2和第一反应物溶于第一有机溶剂中，接着在‑15℃～30℃下加入3‑氯‑2‑甲基丙烯，接着加热至58℃～82℃并充分反应，接着加入水并用酸性调节剂调节pH为7，充分反应后纯化得到化合物3，其中，所述第一反应物选自NaH、KH、K2CO和Cs2CO3中的至少一种，所述酸性调节剂为盐酸、柠檬酸、硫酸或氟硼酸，所述化合物2以及所述化合物3的结构式如下，化合物2：

【技术特征摘要】
1.一种4-羟基环孢素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一、-20℃～35℃下将化合物2和第一反应物溶于第一有机溶剂中，接着在-15℃～30℃下加入3-氯-2-甲基丙烯，接着加热至58℃～82℃并充分反应，接着加入水并用酸性调节剂调节pH为7，充分反应后纯化得到化合物3，其中，所述第一反应物选自NaH、KH、K2CO和Cs2CO3中的至少一种，所述酸性调节剂为盐酸、柠檬酸、硫酸或氟硼酸，所述化合物2以及所述化合物3的结构式如下，化合物2：化合物3：步骤二、将所述化合物3溶解于乙醇中，接着加入NaOH溶液或KOH溶液并在回流条件下充分反应，接着除去乙醇并用所述酸性调节剂调节pH至7，回流条件下充分反应，之后再用浓盐酸调节pH至3，纯化后得到化合物4，其中，所述化合物4的结构式如下，化合物4：步骤三、将所述化合物4溶解于pH为8的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐的水溶液中，接着加热至30℃～55℃并加入酰化氨基酸水解酶，充分反应后加入吸附剂并过滤，保留滤液并加入等体积的THF、二氧六环或乙腈，接着降温至-5℃～10℃并加入二碳酸二叔丁酯，用碳酸氢钠调节pH为7.5～8.5后控制反应温度为-5℃～30℃并充分反应，然后除去THF，并用浓盐酸调节pH为3，接着纯化得到化合物5，其中，所述化合物5的结构式如下，化合物5：步骤四、将所述化合物5、碘甲烷和NaH在干燥的第二有机溶剂中混合并充分反应，接着冷却至-10℃～5℃后纯化，接着加入水合肼并在室温下充分反应，再次纯化得到化合物6，其中，所述化合物6的结构式如下，化合物6：步骤五、-8℃～4℃下将所述化合物6溶解于第三有机溶剂中并降温至-15℃～-8℃，接着加入第二反应物或第三反应物，控制反应温度为-15℃～-8℃并充分反应，纯化后得到化合物7，其中，所述第二反应物为氯化氢的乙醚溶液和亚硝酸叔丁酯，所述第三反应物为乙酸和亚硝酸钠，所述化合物7的结构式如下，化合物7：步骤六、将环孢霉素A、吡啶和4-二甲氨基吡啶溶于乙酸酐中，室温下充分反应，接着纯化得到化合物8，其中，环孢霉素A和所述化合物8的结构式如下，环孢霉素A：化合物8：步骤七、将所述化合物8和三甲基氧四氟硼酸盐溶于第四有机溶剂中并充分反应，接着加入乙腈和水并充分反应，纯化得到化合物9，其中，三甲基氧四氟硼酸盐和所述化合物9的结构式如下，三甲基氧四氟硼酸盐：化合物9：步骤八、将所述化合物9、N,N-二异丙基乙胺和硫代异氰酸苯酯溶于第五有机溶剂中并充分反应，接着加入N,N-二甲基乙二胺并充分反应，接着加入甲醇和质量分数为40％～60％的氟硼酸水溶液并充分反应，之后纯化得到化合物10，其中，所述化合物1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆舟，张伟滨，林光，龚建贤，杨震，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，深圳白泽生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44