特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物技术

特别描述了一种包衣珠，其包含：(a)颗粒；(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；和(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在，其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放；以及(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含第二量的所述活性药物成分，所述第三层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。还描述了涉及固体经口药物组合物的一些实施方案。

Methods and compositions in particular for treatment of attention deficit disorders

Describe a special coated beads, which comprises (a) particles; (b) coated on the particles of the first layer, the first layer contains the central nervous system. The first active ingredient content; and (c) included in the second layer of the first layer. The second layer in this volume, enough to the active pharmaceutical ingredients until significantly delayed the first layer of the coating bead after reaching the distal intestinal portion of the coating bead application object is released; and (d) included in the third layer second layer, the third the second layer contains the amount of the active ingredient and the third layer is configured to allow which contains the active ingredient basically immediate release. Some embodiments of the solid oral pharmaceutical composition are also described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年10月31日提交的美国临时专利申请S.N.62/122,847和2015年8月27日提交的加拿大专利申请2,902,911的权益，其内容通过引用并入本文。专利技术背景
技术介绍
本专利技术涉及特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物。现有技术的描述持续释放剂型通过改善的患者顺从性和减少的不良药物反应发生两方面对于寻求改善疗法是重要的。持续释放制剂的目的是与立即释放剂型施用后通常获得的相比，在施用后提供更长时间的药理作用。持续释放组合物可用于延迟药物的吸收，直到其到达消化道的某些部分，并且与如果施用常规快速释放剂型后发生的相比，维持血流中期望的药物浓度更长持续时间。这种更长的响应时间提供了许多治疗益处，这是利用相应的短效快速释放制剂无法实现的。因此，治疗可以继续而不中断患者的睡眠，例如当治疗中度至重度疼痛的患者(例如手术后患者，癌症患者等)，或在觉醒期间经历偏头痛的患者以及睡眠至关重要的衰弱患者时，这是特别重要的。长效药物制剂的另一个普遍优点是通过避免因患者忽略而错过剂量来改善患者顺从性。除非以频繁的间隔仔细施用常规的快速作用药物治疗以维持药物的有效稳态血液水平，否则由于化合物的快速吸收、全身排泄和通过代谢失活而发生活性药物血液水平的峰值和谷值，从而在患者的维持治疗中产生特殊问题。鉴于此，认为本领域技术人员的目标是控制释放剂型将理想地提供血液中药物的治疗浓度，其在整个给药间隔期间维持，并且降低峰/谷浓度比。开发过程的核心是影响体内释放和随后活性成分从胃肠道的吸收的许多变量。在制药领域中已知制备在向人和动物经口施用后提供组合物中包含的药理学活性物质持续释放的组合物。本领域已知的持续释放制剂特别包括包衣丸、包衣片剂和胶囊以及离子交换树脂，其中通过制剂包衣的选择性崩解或通过与影响药物释放的特殊基质混合实现活性药物的缓慢释放。一些持续释放制剂在施用后的预定时期内提供单剂量活性化合物的相关顺序释放。因此，持续释放剂型通过改善的患者顺从性和减少的不良药物反应发生两方面对于寻求改善疗法是重要的。虽然控制和/或持续释放组合物已经在本领域中取得了一定的进步，但是已经寻求这些组合物的改善，特别是对于可用于诸如注意力缺陷多动障碍(AttentionDeficitHyperactivityDisorder，ADHD)、糖尿病等病症的制剂。注意力缺陷障碍是儿童中最常见的精神障碍(Campbell等，1992)，报告率为4％至9％(Aman等，1983)。注意力缺陷障碍(ADD)的特征在于注意力不集中和冲动，并且可能存在多动症(ADHD)(Shaywitz等，1984)。其他特征可能包括攻击性、偷窃、撒谎、逃学、纵火、逃避、爆发性、认知和学习问题以及差的社会技能(Campbell等，1992)。男孩比女孩高出四到五倍(Campbell等，1992)。已经发现兴奋性药物(如安非他明)是治疗患有活动调节和注意力调节障碍的儿童最有效的药剂，并导致70％至80％的受影响儿童显著改善(Shaywitz等，1984)。兴奋剂的积极作用已在多个领域中记录，包括行为、社交、感知表现、运动活动、冲动控制、注意力调节和认知表现(Barkley1977，Kavale1983，Offenbacher等1983，Rosenthal等1978)。长期以来认为作为儿童障碍的ADHD现在已知会持续到青春期和成年(PracticeParameterfortheUseofStimulantMedicationsinthetreatmentofChildren，Adolescents，andAdults.J.AM.ACAD.CHILDADOLESC.PSYCHIATRY，41：2增刊，2002年2月)。哌甲酯(methylphenidate)[dl-苏型-甲基-2-苯基-2-(2-哌啶基)乙酸酯]是治疗多动症和注意力缺陷障碍最经常使用的精神兴奋剂。与其他精神兴奋剂相比，其似乎具有更高的积极作用发生率和更低的不利作用发生率。哌甲酯(“MPH”)在改善注意力和行为症状方面的效力得到许多研究的支持。立即释放哌甲酯制剂由于其短的半衰期，需要以短时间间隔频繁施用以确保在整个儿童上学日、青少年上学日(高中、学院、大学)和成人工作日的适当治疗。立即释放哌甲酯制剂的快速作用和抵消意味着，注意力缺陷障碍的用药人员仅在白天相对较短的时间内将受到最大的影响。由于其短的半衰期，已知每天两次施用MPH，通常在早餐后一次，白天一次，这是一些儿童和一些学校工作人员显然避免的事件，导致对规定方案的差顺从性(Brown等，1985；Firestone1982)。顺从性是儿童、青少年和成年人的主要问题。服用药物的差顺从性可能部分地解释了许多关于药物对改善多动症儿童、青少年和成年人行为的影响的研究报告中可变和相互矛盾的结果。立即释放哌甲酯的这些限制导致对具有较长有效作用期的产品的兴趣。因此，许多现有技术已经集中于开发用于治疗ADHD的制剂，其集中于向儿童施用并改善患者群体中的患者顺从性。这导致哌甲酯的许多持续释放制剂的商业化，例如利他林(Ritalin)SRTM、ConcertaTM和BiphentinTM。长效哌甲酯制剂效力的持续时间对于渗透控制释放经口递送系统(四次试验)维持在给药后1小时至12小时，在一次试验中对于哌甲酯延长释放为1.5小时至7.5小时，对于哌甲酯球形经口药物吸收系统(两次试验)为给药后1小时至12小时，并且对于右哌甲酯延长释放(五次试验)为给药后30分钟至12小时。大多数长效兴奋剂在年龄谱内的患者中给予ADHD症状的益处为单次早晨剂量后达12小时，如通过性能数学测试的恒定乘积测度(permanentproductmeasureofperformancemathematicstest，PERMP)测量。制剂在峰值效果的时间和保持效果的时间以及一天中不同时间点的效果的大小上不同(BramsM，MoonE，PucciM，LopezFA.Duration0feffect0forallong-actingstimulantmedicationsforADHDthroughouttheday.CurrMedResOpin.2010年8月；26(8)：1809-25.doi：10.1185/03007995.2010.488553)。尽管本领域取得了进步，但是仍有改进的空间。首先，哌甲酯的一些或全部市售持续释放制剂不具有快速起效和超过12小时的作用持续时间的组合。提供具有这种特征组合的持续释放制剂对于青少年和成人是非常需要的，他们的日常活动需要他们具有快速起效的治疗作用和持续至少14小时的作用持续时间，以使得他们度过白天并且进入夜晚而不需要药物的另一个剂量。其次，哌甲酯的一些或全部市售持续释放制剂易于在包含醇(例如，乙醇)的胃环境中过早释放活性成分。如果服用所述制剂的对象是酒精滥用者，这可能是一个重大问题。因此，非常希望具有消除或减轻现有技术中这些问题的一个或两个的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是消除或减轻现有技术的至少一个上述缺点中。本专利技术的另一个目的是提供新的包衣珠(co本文档来自技高网...

【技术保护点】
包衣珠，其包含：(a)颗粒；(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；和(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放；和(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含第二量的所述活性药物成分，所述第三层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.27 CA 2,902,911;2014.10.31 US 62/122,8471.包衣珠，其包含：(a)颗粒；(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；和(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放；和(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含第二量的所述活性药物成分，所述第三层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。2.根据权利要求1所述的包衣珠，其中所述第二层包含内部控制释放包衣和外部延迟释放包衣。3.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣选自乙基纤维素聚合物、纤维素醚、聚环氧乙烷、聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚(正羟基丁酸酯)、聚氨基酸、聚(酰胺-烯胺)、聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA)、及其任意两种或更多种的混合物。4.根据权利要求3所述的包衣珠，其中所述纤维素醚选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、及其任意两种或更多种的混合物。5.根据权利要求3所述的包衣珠，其中所述甲基丙烯酸共聚物选自聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)三丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)三甲基丙烯酸酯、聚多(甲基)丙烯酸酯、及其任意两种或更多种的混合物。6.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物。7.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物。8.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约3重量％至约16重量％的量存在。9.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约5重量％至约14重量％的量存在。10.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约5.1重量％至约13.5重量％的量存在。11.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约10重量％至约10.7重量％的量存在。12.根据权利要求2至7中任一项所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的以下量存在：约8.0重量％、约8.1重量％、约8.2重量％、约8.3重量％、约8.4重量％、约8.5重量％、约8.6重量％、约8.7重量％、约8.8重量％、约8.9重量％或约9.0重量％、约9.1重量％、约9.2重量％、约9.3重量％、约9.4重量％、约9.5重量％、约9.6重量％、约9.7重量％、约9.8重量％、约9.9重量％、约10.0重量％、约10.1重量％、约10.2重量％、约10.3重量％、约10.4重量％、约10.5重量％、约10.6重量％或约10.7重量％。13.根据权利要求2至12中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣选自瓜尔胶、果胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、生物可降解多糖、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶1、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酰氧基偶氮苯、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、葡聚糖水凝胶、及其任意两种或更多种的混合物。14.根据权利要求13所述的包衣珠，其中所述生物可降解多糖选自直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、黄原胶、木聚糖、及其任意两种或更多种的混合物。15.根据权利要求2至12中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。16.根据权利要求2至12中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。17.根据权利要求2至12中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于分别以7∶3∶1比例存在之丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。18.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约3重量％至约20重量％的量存在。19.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约8重量％至约18重量％的量存在。20.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约10重量％至约17重量％的量存在。21.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约10.1重量％至约16.5重量％的量存在。22.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的约15重量％至约16重量％的量存在。23.根据权利要求2至17中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣以基于所述包衣珠重量的以下量存在：约15重量％、约15.1重量％、约15.2重量％、约15.3重量％、约15.4重量％、约15.5重量％、约15.6重量％、约15.7重量％、约15.8重量％、约15.9重量％或约16.0重量％、约16.1重量％、约16.2重量％、约16.3重量％或约16.4重量％。24.根据权利要求1至23中任一项所述的包衣珠，其还包含包被在所述第三层上的第四层，所述第四层包含至少一种藻酸盐，其1％水溶液的黏度为30至720cP。25.根据权利要求24所述的包衣珠，其中所述至少一种藻酸盐选自藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、藻酸锂或藻酸铵、及其任意两种或更多种的混合物。26.根据权利要求1至25中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分选自糖尿病药物、注意力缺陷多动控制药物、镇痛药、抗肥胖制剂、抗炎剂、抗组胺剂、镇咳药、减充血剂、止恶心剂、麻醉剂、支气管扩张剂、心血管药物、中枢神经系统(CNS)药物、尼古丁替代疗法药物、硝酸盐、助眠剂、镇静剂、维生素、及其任意两种或更多种的混合物。27.根据权利要求1至25中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分是哌甲酯或其可药用盐。28.根据权利要求1至25中任一项所述的包衣珠，其中所述活性药物成分是盐酸哌甲酯。29.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约70重量％至约99重量％。30.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约75重量％至约95重量％。31.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约75重量％至约90重量％。32.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约75重量％至约85重量％。33.根据权利要求1至28中任一项所述的包衣珠，其中所述第一量占所述活性药物成分总量的约80重量％。34.根据权利要求1至33中任一项所述的包衣珠，其中所述颗粒选自糖球、未包被的微晶纤维素颗粒和甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮颗粒。35.经口固体药物组合物，其包含多个根据权利要求1至34中任一项所述的包衣珠。36.根据权利要求35所述的经口固体药物组合物，其为包含所述多个包衣珠的胶囊的形式。37.根据权利要求36所述的经口固体药物组合物，其中所述多个包衣珠是所述胶囊中包含的仅有的包衣珠。38.根据权利要求36至37中任一项所述的经口固体药物组合物，其中所述胶囊是硬明胶胶囊。39.根据权利要求36至37中任一项所述的经口固体药物组合物，其中所述胶囊是HPMC胶囊。40.经口固体药物组合物，其包含多个第一包衣珠和多个第二包衣珠，其中所述多个第一包衣珠中的每个包衣珠包含：第一颗粒和包被在所述第一颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分，所述多个第一包衣珠被配置为提供所述活性药物成分的基本上立即释放；并且所述多个第二包衣珠中的每个包衣珠包含：第二颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；以及包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放，所述包衣珠基本上不含被配置为提供所述活性药物成分之基本上立即释放的外层。41.经口固体药物组合物，其包含多个第一包衣珠、多个第二包衣珠和多个第三包衣珠，其中：所述多个第一包衣珠中的每个包衣珠包含：第一颗粒和包被在所述第一颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分，所述多个第一包衣珠被配置为提供所述活性药物成分的基本上立即释放；所述多个第二包衣珠中的每个包衣珠包含：第二颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；以及包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以足以显著延迟所述第一层中所述活性药物成分释放的量存在；并且所述多个第三包衣珠中的每个包衣珠包含：第三颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分，包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放。42.根据权利要求41所述的经口固体药物组合物，其中所述多个第三包衣珠中每个包衣珠中的所述第二层包含内部控制释放包衣和外部延迟释放包衣。43.根据权利要求42所述的经口固体药物组合物，其中所述多个第三包衣珠中每个包衣珠中的所述第二层基本上由延迟释放包衣组成。44.包衣珠，其包含：(a)颗粒；(b)包被在所述颗粒上的内层，所述内层包含含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；以及(c)包被在所述内层上外部延迟释放层，其基本上不含藻酸盐；其中当在体外条件下测量时所述活性药物成分的释放不超过20％，所述条件为在含有多至约35％v/v乙醇的900mL介质中，在pH1.2下以100rpm搅拌2小时。45.根据权利要求44所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约5μm至约50μm的平均厚度存在。46.根据权利要求44所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约10μm至约50μm的平均厚度存在。47.根据权利要求44所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约33μm至约47μm的平均厚度存在。48.根据权利要求44所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放层以约40μm的平均厚度存在。49.根据权利要求44至48中任一项所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣包含基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。50.包衣珠...

【专利技术属性】
技术研发人员：里卡多·阿尔贝托·瓦尔加斯林孔，约瑟夫·伦纳德·赖茨，
申请(专利权)人：普渡制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA