本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物和药学上可接受的酸加成盐，其中Ｒ↑［１］是氢或低级烷基；Ｒ↑［２］是氢或低级烷基；Ｒ↑［３］是氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基氧基、苄基氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；Ｒ是氢或低级烷基，且当ｎ是２时，Ｒ可以是相同或不同的；Ｘ是－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ－或－Ｏ－；Ｙ是－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ－或键；当Ｘ是－Ｏ－时，Ｙ不可以是键；Ｚ是－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ－；ｍ是０、１或２；当ｍ是２时，Ｒ↑［２］可以是相同或不同的；ｎ是０、１或２；当ｎ是２时，Ｒ↑［３］可以是相同或不同的。已经发现式Ⅰ化合物对痕量胺相关受体（ＴＡＡＲ）、尤其对ＴＡＡＲ１具有很好的亲和力。所述化合物可以用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症（ＡＤＨＤ）、应激相关障碍、精神病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森氏病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为痕量胺相关受体的调节剂的取代的2-咪唑类化合物 本专利技术涉及式I化合物和药学上可接受的酸加成盐， 其中 R1 是氢或低级烷基； R2 是氢或低级烷基； R3 是氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基氧基、苄基氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基； X 是-CH2-、-CH-或-O-； Y 是-CH2-、-CH-或键；当X是-O-时，Y不可以是键； Z 是-CH2-或-CH-； m 是0、1或2；当m是2时，R2可以是相同或不同的； n 是0、1或2；当n是2时，R3可以是相同或不同的。 本专利技术包括所有外消旋混合物、它们的所有相应对映体和/或光学异构体。 另外，式I化合物的所有互变异构形式也包括在本专利技术中。 已经发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其对TAAR1具有很好的亲和力。 所述化合物可以用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森氏病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。 经典的生物胺类(血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中起重要作用。它们的合成和贮存，以及它们的释放后的降解和再摄取被严格调节。已知，生物胺类水平的失调对许多病理状态下的改变的脑功能负有责任。另一类内源胺化合物，即所谓的痕量胺(TA)，就结构、代谢和亚细胞定位而言与经典的生物胺类显著重叠。TA包括酪胺、β-苯乙胺、色胺和奥克巴胺，它们通常以比经典的生物胺类更低的水平存在于哺乳动物的神经系统中。 它们的失调与各种精神病如精神分裂症和抑郁有关，并与其它病症例如注意力缺陷多动症、偏头痛、帕金森氏病、物质滥用和进食障碍有关。 长期以来，基于人类和其它哺乳动物的CNS中的解剖学上的离散的高亲和性TA结合位点，仅能对TA-特异性受体进行假设。因此，认为TA的药理学作用是由已知的经典生物胺类的机制通过触发它们的释放、抑制它们的再摄取或者与它们的受体系统“交叉反应”来介导的。随着最近GPCR的新家族的几个成员(即痕量胺相关受体(TAAR))的鉴定，这种观点发生了显著改变。在人类中有9种TAAR基因(包括3种假基因)，在鼠类中有16种TAAR基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并相互紧靠地位于相同染色体片段上。上述受体基因的系统发生关系，与全面深入的GPCR药效团相似性比较和药理数据一致表明这些受体形成三个不同亚家族。TAAR1在第一亚类的四种基因(TAAR1-4)中，其在人类和啮齿类之间高度保守。TA通过Gαs激活TAAR1。TA的失调是促成各种疾病的病因，所述疾病例如是抑郁、精神病、注意力缺陷多动症、物质滥用、帕金森氏病、偏头痛、进食障碍、代谢性疾病，因此TAAR1配体对于治疗这些疾病具有很高潜力。 因此，人们对增加关于痕量胺相关受体的认识有广泛兴趣。 引用的参考文献 1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)神经递质(Neurotransmitters).在基础神经科学(Fundamental Neuroscience)(第二版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L，和Squire，L.R.，编辑)，第193-234页，学术出版社(Academic Press)中； 2 Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治疗方法(Researchand treatment approaches to depression).自然综述神经科学(Nat.Rev.Neurosci.)2，343-351； 3 Carlsson，A.等人(2001)精神分裂症中的单胺类、谷氨酸盐和GABA间的相互作用新证据(Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenianew evidence).药理学和毒理学年鉴(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)41，237-260； 4 Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森氏病的药物治疗新进展(Recentdevelopments in the pharmacological treatment of Parkinson′s disease).药物研究的专家观点(ExpertOpin.Investig.Drugs)12，1335-1352， 5 Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多动症的神经科学对内在表型的研究(Neuroscience of attention-deficit/hyperactivitydisorderthe search for endophenotypes).自然综述神经科学3，617-628； 6 Usdin，E.和Sandler，M.编辑(1984)，痕量胺和脑(Trace amines andthe brain)，Dekker； 7 Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)由新GPCR家族激发的痕量胺的复兴(A renaissance in trace amines ins pired by a novel GPCR family).药理学动态(Trends in Pharmacol.Sci.)26，274-281； 8 Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)作为新治疗靶点的痕量胺受体传奇、神话和现实(Trace amine receptors as targets for noveltherapeuticslegend，myth and fact).药理学当前观点(Curr.Opin.Pharmacol.)3，90-97； 9 Premont，R.T.等人(2001)追随痕量的难以捉摸的胺类(Followingthe trace of elusive amines).美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)98，9474-9475； 10 Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人脑中的高亲和性色胺结合位点(A high-affinitytryptamine binding site in humanbrain).脑研究进展(Prog.Brain Res.)106，285-291； 11 McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中枢神经系统中的色胺结合位点的放射自显影定位(Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物和药学上可接受的酸加成盐， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］是氢或低级烷基； Ｒ↑［２］是氢或低级烷基； Ｒ↑［３］是氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基氧基、苄基氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基； Ｒ 是氢或低级烷基，且当ｎ是２时，Ｒ可以是相同或不同的； Ｘ是－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ－或－Ｏ－； Ｙ是－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ－或键；当Ｘ是－Ｏ－时，Ｙ不可以是键； Ｚ是－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ－； ｍ是０、１或２；当 ｍ是２时，Ｒ↑［２］可以是相同或不同的； ｎ是０、１或２；当ｎ是２时，Ｒ↑［３］可以是相同或不同的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G盖雷，K格勒布克斯宾登，R诺克罗斯，H思塔德尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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