作为TAAR1配体用于CNS病症的新的2-氨基唑啉制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物或适宜药用的酸加成盐在生产用于治疗与痕量胺相关受体的生物功能有关的疾病的药物中的应用，其中Ｒ↑［１］是氢、氘、氚、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基，卤素、被卤素任选取代的苯基或是苯氧基、苄基、苄氧基、－ＣＯＯ－低级烷基、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－Ｏ－低级烷基、ＮＨ－环烷基、环烷基或四氢吡喃－４－基氧基，其中对于ｎ＞１的取代基可相同或不同；Ｘ是键、－ＣＨＲ－、－ＣＨＲＣＨＲ’－、－ＯＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＯＣＨＲ－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＳＣＨ↓［２］－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ）ＣＨ↓［２］－、－环烷基－ＣＨ↓［２］－或ＳｉＲＲ’－ＣＨ↓［２］－；Ｒ／Ｒ’彼此独立地是氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；Ｒ↑［２］是氢、苯基或低级烷基；Ｙ是苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、１，２，３，４－四氢－萘－２－基、２，３－二氢苯并［１，４］二氧杂环己烯－６－基或苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－基；ｎ是０、１、２或３；ｏ是２或３；并且所述的疾病是抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为TAAR1配体用于CNS病症的新的2-氨基唑啉 本专利技术涉及式I化合物或适宜药用的酸加成盐在生产用于治疗与痕量胺相关受体的生物功能有关的疾病的药物中的应用， 其中 R1是氢、氘、氚、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、被卤素任选取代的苯基，或是苯氧基、苄基、苄氧基、-COO-低级烷基、-O-(CH2)o-O-低级烷基、NH-环烷基、环烷基或四氢吡喃-4-基氧基，其中对于n＞1的取代基可相同或不同； X 是键、-CHR-、-CHRCHR’-、-OCH2-、-CH2OCHR-、-CH2CH2CH2-、-SCH2-、-S(O)2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2N(R)CH2-、-环烷基-CH2-或SiRR’-CH2-； R/R’彼此独立地是氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基； R2是氢、苯基或低级烷基； Y 是苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并二氧杂环己烯-6-基或苯并间二氧杂环戊烯-5-基； n 是0、1、2或3； o 是2或3； 所述的疾病是抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。 本专利技术包括所有的外消旋混合物、所有的其相应的对映体和/或旋光异构体。 另外，式I化合物的所有互变异构形式也包括在本专利技术之内。 2-氨基噁唑啉作为对肾上腺素能受体具有良好亲和性的高血压药或作为药物活性剂制备过程中的中间体而记载于文献中，例如记载于EP 0 167459、US 4,311,840、DE 2,253,555、Tetrahedron(2001)，57(1)，195-200或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(2)，313-316中。 现已发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神障碍诸如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森氏病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。 关于可与肾上腺素能受体结合的化合物所报道的一些生理学效应(即，心血管作用、低血压、诱导镇静)(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717037)可被看作是用于治疗上述中枢神经系统疾病的药物的不利副作用。因此，需要相对于肾上腺素能受体而言对TAAR1受体具有选择性的药物。本专利技术的化合物相对于肾上腺素能受体而言对TAAR1受体具有选择性，特别是相对于人和大鼠的α1和α2肾上腺素能受体而言表现出良好的选择性。 经典的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取受严密调控。已知生物胺水平的失衡可引起多种病理学条件下的脑功能改变。第二类内源性胺化合物(所谓的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面与经典的生物胺显著重叠。所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常比经典生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经系统中。 它们的失调与多种精神病性疾病如精神分裂症和抑郁有关，并且与其它病症如注意力缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和饮食障碍有关。 长期以来，仅根据人和其它哺乳动物CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合部位对TA-特异性受体进行了假设。因此，认为TA的药理学作用通过经典生物胺的众所周知的机制、通过触发其释放、抑制其重摄取或通过与其受体系统“交叉反应”而被介导。最近鉴定的GPCR新家族的数种成员-痕量胺相关受体(TAAR)使得这一观点发生了显著改变。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不含内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)，并且彼此相邻地位于相同染色体片段上。与深入GPCR药效团相似性比较相一致的受体基因的系统发育关系以及药理学数据表明这些受体形成3个不同的亚族。TAAR1处于在人与啮齿类之间高度保守的4个基因(TAAR1-4)的第一个亚类中。TA通过Gαs激活TAAR1。表明TA失调与多种疾病如抑郁、精神病、注意力缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、饮食障碍、代谢障碍的病因学有关，因此TAAR1配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。 因此，人们对增加与痕量胺相关受体有关的知识具有广泛兴趣。 所用的参考文献 1.Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)。神经递质(Neurotransmitters)。Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)，第193-234页，Academic Press； 2.Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治疗方法(Researchand treatment approaches to depression)。Nat.Rev.Neurosci.2，343-351； 3.Carlsson，A.等人(2001)在精神分裂症中单胺、谷氨酸和GABA之间的相互作用新证据(Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenianew evidence)。Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260； 4.Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森病药理学治疗的最新进展(Recentdevelopments in the pharmacological treatment of Parkinson′s disease)。ExPert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352； 5.Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多动症的神经科学内在表型研究(Neuroscience of attention-deficit/hyperactivitydisorderthe search for endophenotypes)。Nat.Rev.Neurosci.3，617-628； 6.Usdin，Earl；Sandler，Merton编辑，Psychopharmacology Series，Vol.1Trace Amines and the Brain.(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其适宜药用的酸加成盐在生产用于治疗与痕量胺相关受体的生物功能有关的疾病的药物中的应用，　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ↑［１］是氢、氘、氚、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、被卤 素任选取代的苯基，或是苯氧基、苄基、苄氧基、－ＣＯＯ－低级烷基、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－Ｏ－低级烷基、ＮＨ－环烷基、环烷基或四氢吡喃－４－基氧基，其中对于ｎ＞１的取代基可相同或不同；　Ｘ是键、－ＣＨＲ－、－ＣＨＲＣＨＲ’－、－ ＯＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＯＣＨＲ－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＳＣＨ↓［２］－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ）ＣＨ↓［２］－、－环烷基－ＣＨ↓［２］－或ＳｉＲＲ’－ＣＨ↓［２］－；　Ｒ／Ｒ’彼此独立地是氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；　Ｒ↑［２］是氢、苯基或低级烷基；　Ｙ是苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、１，２，３，４－四氢－萘－２－基、２，３－二氢苯并［１，４］二氧 杂环己烯－６－基或苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－基；　ｎ是０、１、２或３；　ｏ是２或３；　所述的疾病是抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性 疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G盖雷，K格勒布克斯宾登，R诺克罗斯，H思塔德尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]