一种培化二酰甘油的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种合成培化二酰甘油的方法，以活化剂活化化合物式(I)中的羟基，形成活性中间体即化合物式(II)备用，然后，在溶剂及有机碱条件下，化合物II和mPEG‑NH2形成氨基甲酸酯结构，即合成目标化合物式(III)。本发明专利技术合成路线简短、操作简便、重现性好、收率高、易于工业化生产。

Synthetic method for cultivating two acyl glycerol

The invention provides a method for the synthesis of two glycerol, the activator compounds of formula (I) in the formation of reactive intermediates that hydroxyl compounds of formula (II) standby, then, in a solvent and organic alkali conditions, compounds II and mPEG NH2 carbaminate structure, namely, synthesis the target compounds of formula (III). The synthesis route of the invention is short, easy to operate, good in reproducibility, high in yield and easy to be industrialized.

【技术实现步骤摘要】
一种培化二酰甘油的合成方法
本专利技术涉及化合物制备
，特别涉及含聚乙二醇脂质体制备
，具体涉及一种合成培化二酰甘油的方法及中间体。
技术介绍
培化二酰甘油是一种典型的PEG-脂质，多年来已有多种PEG类药物用于不同疾病的治疗。例如基于siRNA设计的药物在很多疾病方面拥有潜在的治疗效果，但是，它们由于其自身的高分子量和聚阴离子中心而不能通过被动运输进入细胞质内发挥疗效，因此，它们在体内需要经过一个复杂的输送系统。而培化二酰甘油被证明可以用作传统小分子药物的输送系统，培化二酰甘油可以通过与聚阴离子核酸的静电作用自组装成大分子的纳米颗粒以封装siRNA。这个系统被证明在治疗高胆固醇血症等方面有广阔的前景。国内市场上未见有关培化二酰甘油产品销售，而且国外定制价格极其昂贵，这也是目前国内纳米制剂发展的瓶颈。有关培化二酰甘油的合成方法鲜见报道，目前仅有一篇有关mPEG(2000)-DMG合成的专利(EP2119738A1)和一些PEG-脂质体衍生物合成的文献，但是这些路线重现性差，我们尝试重复文献中报道的方法，但多次实验均未得到目标产物。
技术实现思路
本专利技术目的在于，针对以上存在的问题与不足，提供一种合成培化二酰甘油的方法，该方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、收率高、易于工业化生产等优点。为了实现上述目的，本专利技术提出了一种合成培化二酰甘油的新方法，所述方法包括下列步骤：a.选择合适的活化剂活化化合物式(I)中的羟基，在溶剂、有机碱条件下反应，形成活性中间体即化合物式(II)备用；b.选择合适的溶剂及有机碱使化合物式(II)和mPEG-NH2形成氨基甲酸酯结构，即合成目标化合物式(III)。所述方法的反应路线为：其中，n＝12～15；m＝22～45。较佳地，m＝22、45；n＝12、13、14、15。较佳地，所述方法的具体反应为：较佳地，化合物式(I)包括：化合物式(Ia)、化合物式(Ib)、化合物式(Ic)、化合物式(Id)、等。较佳地，化合物式(II)包括：化合物式(IIa)即十四碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油、化合物式(IIb)即十五碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油、化合物式(IIc)即十六碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油、化合物式(IId)即十七碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油、等。较佳地，化合物式(III)包括：化合物式(IIIa)即mPEG(1000)-十四碳二酰甘油、化合物式(IIIb)即mPEG(1000)-十五碳二酰甘油、化合物式(IIIc)即mPEG(1000)-十六碳二酰甘油、化合物式(IIId)即mPEG(1000)-十七碳二酰甘油、化合物式(IIIe)即mPEG(2000)-十四碳二酰甘油、化合物式(IIIf)即mPEG(2000)-十五碳二酰甘油、化合物式(IIIg)即mPEG(2000)-十六碳二酰甘油、化合物式(IIIh)即mPEG(2000)-十七碳二酰甘油、等。所述步骤a中，较佳地，所述活化剂为对硝基氯甲酸苯酯。所述步骤a中，所述溶剂为非质子溶剂，其包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷、或DMF。较佳地，溶剂为二氯甲烷。所述步骤a中，所述有机碱为吡啶、三乙胺、或二异丙基乙胺。所述反应温度为0～25℃，所述反应时间为0.5～1.5h。其中，所述化合物式(I)、所述活化剂、所述碱的摩尔量之比为1～1.2:1.5～3:2～3。较佳地，所述化合物式(I)、对硝基氯甲酸苯酯、吡啶的摩尔量之比为1:1.5:2。较佳地，步骤a中，所述活化反应完成后，还进一步包括步骤：用冷的饱和氯化铵洗去反应液中的吡啶，再用二氯甲烷萃取，水洗、干燥、蒸干、柱层析。柱层析过程中的洗脱剂包括乙酸乙酯、石油醚或上述溶剂的混合物。较佳地，所述步骤b中，所述化合物式(II)溶解在溶剂二氯甲烷中，所述碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述反应温度为0～25℃，所述反应时间为5～6小时。较佳地，所述步骤b中，所述化合物式(II)、所述mPEG-NH2、所述有机碱的摩尔量之比为1.5～2:1:1。所述步骤b中，所述溶剂为非质子溶剂，其包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺；所述有机碱包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。较佳地，所述步骤b中，在所述反应结束之后，还进一步包括步骤：用稀盐酸洗去反应液中的有机碱，再用二氯甲烷萃取，水洗、干燥、蒸干、打浆。本专利技术中，原料二酰甘油(以下用化合物式(I)表示)可以根据已有文献(OrganicLetters2007Vol.9,No.2323-326)简便地合成。本专利技术有益效果包括如下：本专利技术采用碳链长度不同的二酰甘油(化合物I)为原料，使用了未报道过的活化剂对硝基氯甲酸苯酯来活化羟基、再用聚乙二醇胺形成氨基甲酸酯结构，合成碳链长度不同的化合物培化二酰甘油。本专利技术合成路线简短，反应时间短，收率高，总收率可达75％～85％。现有技术中(EP2119738A1)，反应时间为12～24h，收率仅为30％左右。本专利技术不涉及昂贵试剂的使用，降低了成本；本专利技术合成方法操作简便、条件易控、易于规模化生产。本专利技术中还公开了一个未曾报道过的中间体化合物，即化合物式(II)，其中，n＝12～15。较佳地，化合物式(II)包括：化合物式(IIa)即十四碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油、化合物式(IIb)即十五碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油、化合物式(IIc)即十六碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油、化合物式(IId)即十七碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油、等。具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。为了能够更清楚地理解本专利技术的
技术实现思路
，现结合实施例进一步说明如下：实施例1化合物IIa即十四碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油的制备冰水浴下将1024mg化合物Ia(1eq)和602mg对硝基氯甲酸苯酯(1.5eq)溶解在15mL的溶剂二氯甲烷中，慢慢滴加0.46mL(3eq)的吡啶，恢复至室温。半小时后，TLC检测反应完全。先用饱和氯化铵溶液洗去反应液中的吡啶，用DCM(20mL×3)萃取有机相，合并有机相，用Na2SO4干燥后，用旋转蒸发仪旋蒸干，得到黄色粗产物，再用石油醚和乙酸乙酯梯度过柱，得到纯净的白色固体即化合物IIa，1192mg。收率98％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝9.2Hz,2H),7.39(d,J＝9.2Hz,2H),5.46-5.32(m,1H),4.37(d,J＝11.6Hz,4H),2.35(dt,J＝9.6,7.6Hz,4H),1.63(d,J＝6.7Hz,4H),1.38-1.18(m,40H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H).MS(ESI):m/z＝678.45[M+H]+。实施例2化合物IIb即十五碳二酰-对硝基苯氧甲酰基-甘油的制备冰水浴条件将540mg化合物Ib(1e本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成培化二酰甘油的方法，其特征在于，包括下列步骤：a.以活化剂活化化合物式(I)中的羟基，在溶剂、有机碱条件下反应，形成活性中间体即化合物式(II)；b.用溶剂及有机碱使所述化合物式(II)和mPEG‑NH2形成氨基甲酸酯结构，合成目标化合物式(III)；

【技术特征摘要】
1.一种合成培化二酰甘油的方法，其特征在于，包括下列步骤：a.以活化剂活化化合物式(I)中的羟基，在溶剂、有机碱条件下反应，形成活性中间体即化合物式(II)；b.用溶剂及有机碱使所述化合物式(II)和mPEG-NH2形成氨基甲酸酯结构，合成目标化合物式(III)；其中，n＝12～15；m＝22～45。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a中，所述化合物式(I)、所述活化剂、所述有机碱的摩尔量之比为1～1.2:1.5～3:2～3。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a中，所述活化剂为对硝基氯甲酸苯酯；所述溶剂为非质子溶剂，其包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷、或DMF；所述有机碱为吡啶、三乙胺、或二异丙基乙胺。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a中，所述反应温度为0～25℃，所述反应时间为0.5～1.5h。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a中，所述活化反应完成后，还进一步包括步骤：用稀盐酸洗...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤杰，刘敏，潘娜，管凤洁，罗宇，杨帆，于丽芳，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31