本发明专利技术公开了甾醇在降低他汀类药物肌肉和胚胎毒性方面的应用，具体地，本发明专利技术提供了一种化学结构特定的甾醇在降低他汀类药物肌肉和胚胎毒性方面的应用，该甾醇的22、23位碳原子之间为双键连接，22、23位碳原子之间为单键的甾醇对他汀类药物肌肉和胚胎毒性无减毒作用；而且，该甾醇的7、8位碳原子之间若也为双键连接，其对他汀类药物肌肉和胚胎毒性的减毒作用进一步提高。本发明专利技术提供的甾醇可以从实质意义上降低他汀类药物的肌肉毒性以及申请人前期实验发现的胚胎毒性。
Application of sterol in reducing the muscular and embryonic toxicity of statins
The invention discloses a sterol in reducing the application of statins in muscle and embryo toxicity aspects, the invention provides a specific chemical structure of sterols applied in reducing statin muscle and embryonic toxicity, between the sterol 22, 23 carbon atoms to bond connection between 22 and 23. Carbon bond sterols on statin muscle and embryo toxicity without reducing toxicity; moreover, the sterol 7, 8 carbon atoms if also double bond connection, the statin muscle and embryo toxicity reducing toxicity to further improve. The sterol provided by the invention can substantially reduce the muscle toxicity of statins and the embryo toxicity found in the prior experiment of the applicant.
【技术实现步骤摘要】
甾醇在降低他汀类药物肌肉和胚胎毒性方面的应用
本专利技术属于医药领域，涉及已知药物的新用途，具体涉及甾醇在降低他汀类药物肌肉和胚胎毒性方面的应用。
技术介绍
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物已成为降低LDL胆固醇的标准治疗剂。他汀类药物最常见的副作用包括消化不良、腹痛和胃气胀，最严重的不良反应是血清转氨酶水平升高和引起肌炎。肌毒性是所有的他汀类药物在高剂量时常见的作用(Preclinicalsafetyevaluationofcerivastatin,anovelHMG-CoAreductaseinhibitor；AmJCardiol.1998Aug27；82)，机理似乎是对于线粒体的氧化损伤。他汀类药物引起乳酸盐/丙酮酸盐水平下降。乳酸盐/丙酮酸盐比例是线粒体功能障碍和氧化状态的一项灵敏指标。临床研究表明他汀类药物消耗了能量产生所需的必要辅因子辅酶Q。辅酶Q的消耗具有剂量依赖性。辅酶Q是线粒体电子转移过程中的必要部分，其提供了氧化过程所产生的能量。他汀类药物通过在HMGCoA还原酶催化步骤中阻断胆固醇合成而发挥作用。HMGCoA经还原产生甲羟戊酸。甲羟戊酸经过一系列酶步骤用于合成胆固醇。甲羟戊酸也是辅酶Q的前体。胆固醇合成抑制作用因此也抑制了辅酶Q的合成。对能量有高需求的肌细胞对于他汀类药物引起的损伤最为敏感。当肌细胞内含物释放入体循环中时，会产生最严重的肌损伤形式(横纹肌溶解症)。主要的并发症包括急性肾衰竭和心脏异常。心脏毒性可能是他汀类药物对于心肌辅酶Q水平的直接作用结果。当他汀类药物和其他抑制细胞色素p450系统的药物如唑类抗真菌剂、西咪替丁和氨甲喋呤联合使用时，发生这些不良反应的几率更大。使用吉非贝齐、烟酸或大环内酯类药物的患者发生他汀类相关性肌炎的危险性会有所增加。即便没有药物相互作用的可能性，他汀类药物对于肌肉的主要副作用也大大地阻碍了患者继续使用这些药物。任何安全性高、不影响他汀类药物的疗效且可以有效降低其肌肉毒性的药物都让人极为期待。CN200480022866.7公开了一种包含甾醇和/或甾烷醇及胆固醇生物合成抑制剂(他汀类药物)的药物组合物，该专利申请公开了甾醇和/或甾烷醇具有降血脂的作用，与他汀类药物合用后可以降低他汀类药物的给药剂量，而由于他汀类药物的肌肉毒性是剂量依赖性的，所以该组合物可以在发挥降脂作用的同时克服他汀类药物的肌肉毒性。但是，这种组合物并没有从实质上克服他汀类药物的肌肉毒性，只是用其他降脂药物替代了部分他汀类药物，降低了他汀类药物的服用剂量，使得肌肉毒性不明显而已。而他汀类药物对肌肉仍然是有损伤的，这个问题不容忽视。
技术实现思路
本专利技术的目的在于从实质意义上降低他汀类药物的肌肉毒性以及申请人前期实验发现的胚胎毒性，目的是在不降低他汀类药物给药剂量的前提下降低他汀类药物造成的肌肉毒性和胚胎毒性，这就显然可以提高他汀类药物的服用安全性。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：如下结构的甾醇或其醇酯在制备降低他汀类药物肌肉和/或胚胎毒性的药物中的应用，其中，R为-CH3或-CH2CH3；C22-C23之间为双键，C7-C8之间或为双键。优选地，所述甾醇为麦角甾醇、豆甾醇或菜籽甾醇，或其醇酯。麦角甾醇、豆甾醇或菜籽甾醇的化学结构式如下：所述他汀类药物为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或西伐他汀。一种用于降低他汀类药物肌肉和/或胚胎毒性的辅助用药，含有上述甾醇或其醇酯。一种降血脂的他汀类药物组合物，含有他汀类成分，还含有上述甾醇或其醇酯。一种降血脂的药物制剂，包括上述药物组合物，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。优选地，所述药学上可以接受的载体或赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。优选地，所述药学上可以接受的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、散剂、膏剂、液体制剂。本专利技术的优点：本专利技术提供了一种化学结构特定的甾醇在降低他汀类药物肌肉和胚胎毒性方面的应用，该甾醇的22、23位碳原子之间为双键连接，22、23位碳原子之间为单键的甾醇对他汀类药物肌肉和胚胎毒性无减毒作用；而且，该甾醇的7、8位碳原子之间若也为双键连接，其对他汀类药物肌肉和胚胎毒性的减毒作用进一步提高。本专利技术提供的甾醇可以从实质意义上降低他汀类药物的肌肉毒性以及申请人前期实验发现的胚胎毒性。附图说明图1为对照组斑马鱼正常心包与他汀干预组斑马鱼水肿心包对比；图2为对照组斑马鱼与他汀干预组斑马鱼的脊柱和肌肉发育对比。具体实施方式下面结合实施例具体介绍本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术的保护范围。实验中未详述的试验操作均为本领域技术人员所熟知的常规试验操作。下述实施例中以菜油甾醇和β-谷甾醇作为对比，这两个甾醇的化学结构式如下：从上述结构可见，菜籽甾醇比菜油甾醇多C22-C23双键，豆甾醇比β-谷甾醇多C22-C23双键，麦角甾醇比菜籽甾醇多C7-C8双键。实施例1麦角甾醇、菜籽甾醇和菜油甾醇对洛伐他汀和辛伐他汀的减毒作用一、实验材料实验动物：野生型AB品系繁殖用斑马鱼(Daniorerio)，购自国家斑马鱼资源中心(中国科学院水生生物研究所，武汉)。仪器和试剂：试剂配制：养鱼水：以约0.06g海盐加入1L的蒸馏水中(终浓度约60μg/ml)，充分溶解。麻醉剂：称取0.016Tricaine，加入100mL的纯水中，超声溶解。他汀和甾醇用乙醇溶解后加入到养鱼水中，使斑马鱼在他汀和甾醇中暴露养殖。二、实验方法1、斑马鱼的培养野生型AB品系繁殖用斑马鱼，参照Westerfield的养殖方法，在28℃条件下，维持14小时光照/10小时黑暗饲养于斑马鱼循环养殖系统(北京爱生科技发展有限公司，北京)中，系统自动调节：pH7.0-7.4；电导率500-550μS/cm。斑马鱼胚胎的繁殖以自然成对交配的方式进行，胚胎用含有亚甲基蓝的养鱼水，培养于智能光照培养箱中，控制温度28.5℃。2、实验分组洛伐他汀组：向养鱼水中投入洛伐他汀的乙醇溶液，洛伐他汀终浓度为1.0μM；洛伐他汀+麦角甾醇组：向养鱼水中投入洛伐他汀和麦角甾醇的乙醇溶液，洛伐他汀终浓度为1.0μM，麦角甾醇终浓度为1.0μM；洛伐他汀+菜籽甾醇组：向养鱼水中投入洛伐他汀和菜籽甾醇的乙醇溶液，洛伐他汀终浓度为1.0μM，菜籽甾醇终浓度为1.0μM；洛伐他汀+菜油甾醇组：向养鱼水中投入洛伐他汀和菜油甾醇的乙醇溶液，洛伐他汀终浓度为1.0μM，菜油甾醇终浓度为1.0μM；辛伐他汀组：向养鱼水中投入辛伐他汀的乙醇溶液，辛伐他汀终浓度为1.0μM；辛伐他汀+麦角甾醇组：向养鱼水中投入辛伐他汀和麦角甾醇的乙醇溶液，辛伐他汀终浓度为1.0μM，麦角甾醇终浓度为1.0μM；辛伐他汀+菜籽甾醇组：向养鱼水中投入辛伐他汀和菜籽甾醇的乙醇溶液，辛伐他汀终浓度为1.0μM，菜籽甾醇终浓度为1.本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下结构的甾醇或其醇酯在制备降低他汀类药物肌肉和/或胚胎毒性的药物中的应用，
【技术特征摘要】
1.如下结构的甾醇或其醇酯在制备降低他汀类药物肌肉和/或胚胎毒性的药物中的应用，其中，R为-CH3或-CH2CH3；C22-C23之间为双键，C7-C8之间或为双键。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述甾醇为麦角甾醇、豆甾醇或菜籽甾醇，或其醇酯。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述他汀类药物为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或西伐他汀。4.一种用于降低他汀类药物肌肉和/或胚胎毒性的辅助用药，其特征在于：含有权利要求1或2所述的甾醇或其醇酯。5.一种降血脂的他汀类...
【专利技术属性】
技术研发人员：李萍，杨华，梁金秀，黄艳飞，何瑞，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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