一种苯酞类化合物用于制备提升血红蛋白类血液代用品的氧气输送功能的药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种苯酞类化合物用于制备提升血红蛋白类血液代用品的氧气输送功能的药物的用途，其中该苯酞类化合物具有提升血红蛋白类血液代用品的释氧率的功效，其中该血红蛋白类血液代用品为胚胎血红蛋白(HbF)或其他保有二个α次单元的变异血红蛋白。该苯酞类化合物用于替代/协助2,3‑二磷酸甘油酸，扮演2,3‑二磷酸甘油酸代用物的角色，协助血红蛋白类血液代用品得以更有效取代正常血红蛋白的释放氧气至组织细胞的生物功能，使细胞含氧量维持在正常范围。

Use of a benzene phthalocyanine compound in the preparation of a medicament for improving the oxygen delivery function of a hemoglobin like blood substitute

The invention relates to a phthalide compounds for the preparation of a medicament for improving hemoglobin blood substitute oxygen function, wherein the phthalide compounds have the effect of improving rate of oxygen release of hemoglobin blood substitutes, the hemoglobin blood substitutes for fetal hemoglobin (HbF) or other have two alpha the variation of hemoglobin subunits. The phthalide compounds used to replace / assist 2,3 -, 2,3 - play a substitute role, assist the hemoglobin blood substitute to more effectively replace the normal hemoglobin oxygen release to the biological tissue function, the cell oxygen content remained in the normal range.

【技术实现步骤摘要】
一种苯酞类化合物用于制备提升血红蛋白类血液代用品的氧气输送功能的药物的用途
本专利技术为医药领域，是关于一种苯酞类化合物用于制备提升血红蛋白类血液代用品的氧气输送功能的药物的用途。
技术介绍
血红蛋白(hemoglobin，简称Hb)为红血球细胞中，用以携带、运送氧气的蛋白质，可以将氧气自呼吸道及肺部等呼吸器官输送并释放至人体内各器官及周边细胞组织，使各器官及周边细胞组织得以获得足够的氧气，以维持各器官及周边细胞组织的正常生理功能。正常成人血红蛋白(HbA)系由α1、α2、β1及β2等四个次单元(subunit)所组成的四聚体α2β2，各次单元内系藉由次单元内氢键(intra-subunithydrogenbond)等分子间作用力，以稳定各次单元的二级及三级结构(secondaryandtertiarystructures)，而各次单元的间另可以形成次单元间氢键(inter-subunithydrogenbond)，使前述四个次单元可以共同形成四级结构(quaternarystructure)。血红蛋白的四级结构存在高氧亲合力的松弛态(relaxedform，R态)及低氧亲合力的紧张态(tensedform，T态)两种不同的构型，当血红蛋白经血液循环运送至肺部时，血红蛋白可以与氧气结合，进而携带氧气并呈现R态，并随着血液循环运送至各器官及周边组织，并且受到各器官及周边组织的pH、二氧化碳浓度、2,3-BPG浓度等异构因子的影响，使血红蛋白释放氧气至各器官及周边组织中并转换为对氧气亲和力较低的T态。惟有当血红蛋白各次单元的比例及在空间中的排列位向皆正确时，血红蛋白方能精确无误地在体内正常行使其输送氧气的生物功能。一旦血红蛋白的次单元的比例发生变化或其三级乃至四级结构发生变异时，将导致其携氧功能的缺损以及血液疾病的发生。2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-BPG)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-DPG)，以下用2,3-BPG)系血红蛋白的内源异构因子，为人体内红血球中除了负责携带及输送氧气的血红蛋白以外最重要的物质。2,3-BPG透过与HbA的β1及β2两个次单元间的作用精密地调控血红蛋白的构型，使HbA稳定于对氧亲和力较小的T态以降低血红蛋白对氧的亲合力，协助血红蛋白将氧气有效释放至体内各器官及组织细胞。海洋性贫血(thalassemia)是一系列隐性遗传的血液疾病，它是因为血色素中的血球蛋白链合成产生问题而引起的先天性病变，这类病患体内存在的血红素含量较低且是功能不全的。海洋性贫血又常被称为地中海型性贫血。海洋性贫血的种类虽然很多，但是其中最重要的是α及β型海洋性贫血两种。「β型海洋性贫血」，是β血红蛋白链合成的不足。罹患此血液疾病的患者在母体内的胚胎时期及刚出生的婴儿时期，由于体内是以「胎儿血红素F(fetalhemoglobin，HbF)」为主，因此刚出生后的婴儿时期不会有明显的疾病症状；但是渐渐地到了三到六个月大时，HbF大部份要由成人血红素(HbA)取代时，因为β血红蛋白链合成不够，因而无法合成足够量的正常血红蛋白HbA，导致会有脸色苍白、食欲不振、活力变差…等贫血的症状产生。这一类海洋性贫血儿童，因为身体内不能制造足够的β血红蛋白链，症状严重者往往早夭，或者需经由骨髓移植来挽救生命，而症状略轻者(中症或轻症)亦需要一辈子定期的输血并长期接受药物治疗以维持正常生活。镰刀型红血球疾病是指由镰刀型血红蛋白(HbS)所导致的一类遗传性疾病的总称。在其众多的类型里，红血球皆因失常的镰刀型血红蛋白的聚合而改变形状，以致于失去了携带氧气的能力。这个过程会伤害红血球的细胞膜，并使其阻塞在血管内。如此使得其下游的组织无法得到氧气，因而会导致局部缺血和梗塞。这是一种慢性疾病，患者一般都生活得很好，但不时会有周期性的疼痛。患者的平均寿命因此被缩减至约四十岁。这种疾病在疟疾曾经或还是很普遍的地区很普遍，特别常见于撒哈拉以南的非洲人口，加勒比，印度，中东和地中海周围尤其是在希腊和意大利。但无论如何，镰刀型红血球疾病可能发生在任何肤色和任何人种身上。β型海洋性贫血症及镰刀型贫血症虽为常见的血液疾病，然而迄今并无积极治疗的方法。罹患这类疾病的患者往往需仰赖输血，再服用去铁剂，以降低因输血过多所可能导致的副作用，如铁中毒。另一方面，长期输血亦有其缺点，包括血液来源可能短缺、血液保存期限(shell-life)有限、甚至有时因输血不慎可能带来致命的传染病。因此，利用可代替正常血红蛋白行使其输送及释放氧气的生物功能的血液替代品已成为近年来被认为可用以治疗这类血液疾病的新兴疗法。例如，β型海洋性贫血症及镰刀型贫血症已被建议可以透过体内诱导再活化或增加HbF的量来达到改善(Blood,111,421-429(2008)、Blood,118,19-27(2011))。目前，血液替代品有三种类型：全氟化碳(perfluorocarbons，PFCs)交联型血液替代品、血红蛋白类血液替代品(hemoglobins)、及干细胞基因重组型血液替代品。其中，血红蛋白类血液替代品由于结构与正常血红蛋白较相近，是目前被讨论最广泛的一类血液代用品。一般血红蛋白类血液替代品系建议以变异血红蛋白(Hbvariants)及重组血红蛋白(recombinantHb，rHb)用于当作血液代用品来取代正常血红蛋白的携氧及释氧功能。其中胚胎血红蛋白又是被讨论最广泛的一种血红蛋白类血液替代品。然而，就如同正常的氧气输送系统包括了正常血红蛋白本身以及协助调控释氧的异构调控子2,3-BPG，一个健全的仿生氧气输送系统须具备一个主要的氧气输送实体及一个有效的异位调控子(allostericmodulator)辅助调节该氧气输送实体。然而，被建议用作血红蛋白类血液替代品的变异血红蛋白或重组血红蛋白，其结构虽与正常成人血红蛋白相似，却存有细微却关键的差异，导致其携氧及释氧功能依然无法达到与正常成人血红蛋白完全相同。以胚胎血红蛋白(HbF)为例，其结构为α2γ2。原本在正常血红蛋白(HbA)β次单元上与2,3-BPG作用的重要活性位点，βHis143在胚胎血红蛋白的γ次单元上被γSer143取代，导致胚胎血红蛋白与2,3-BPG无法正常作用，并因而使得2,3-BPG无法对胚胎血红蛋白正常发挥其异构调控的功能，并导致胚胎血红蛋白对氧亲和力过高而使其释氧率较成人血红蛋白低(如图1)。由于变异血红蛋白及重组血红蛋白通常是β次单元上的结构发生变异，使得原本透过与两个β次单元作用得2,3-BPG无法正常行使调控这类血液代用品的对氧亲和力的功能，也因此使这类血液代用品无法真正有效达到取代正常血红蛋白功能的目的。
技术实现思路
故本专利技术的主要目的为提供一种苯酞类化合物用于制备提升血红蛋白类血液代用品的氧气输送功能的药物的用途，其中该苯酞类化合物具有提升血红蛋白血液代用品的释氧率的功效，其中该血红蛋白为胚胎血红蛋白。该苯酞类化合物用于替代/协助2,3-二磷酸甘油酸，扮演2,3-二磷酸甘油酸代用物的角色，协助血红蛋白类血液代用品提升释放氧气至组织细胞的能力，使细胞含氧量维持在正常范围。该苯酞类化合物系为任何包含苯酞官能基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯酞类化合物用于制备提升血红蛋白类(hemoglobin‑based)血液代用品的氧气输送功能的药物的用途，其中该苯酞类化合物具有提升血红蛋白类血液代用品释氧率的功效。

【技术特征摘要】
1.一种苯酞类化合物用于制备提升血红蛋白类(hemoglobin-based)血液代用品的氧气输送功能的药物的用途，其中该苯酞类化合物具有提升血红蛋白类血液代用品释氧率的功效。2.如权利要求1所述的用途，其中该苯酞类化合物选自下列化合物组成的群组：Z-丁烯基苯酞(Z-butylidenephthalide)、Z-藳本内酯(Z-ligustilide)、洋川芎内酯A(senkyunolideA)、洋川芎内酯H(senkyunolideH)、洋川芎内酯I(senkyunolideI)、洋川芎内酯F(senkyunolideF)、E-丁烯基苯酞(E-butylidenephthalide)、E-藳本内酯(Z-ligustilide)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)、6,7-二羫基藳本内酯(6,7-dihydroxyligustilide)、及6,7-环氧藳本内酯(6,7-epoxyligustilide)。3.如权利要求1所述的用途，其中该血红蛋白为胚胎血红蛋白(fetalhemoglobin，HbF)。4.如权利要求3所述的用途，其中该苯酞类化合物具有与2,3-二磷酸甘油酸对该胚胎血红蛋白产生加乘作用的功效。5.一种提升血红蛋白类血液代用品的释氧率的方法，包含：将一苯酞类化合物连同该血液代用品投予一对象，其中该苯酞类化合物具有提升该血红蛋白类血液代用...

【专利技术属性】
技术研发人员：王家蓁，陈韦任，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71