一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症及2,3‑二磷酸甘油酸代谢异常的药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症及2,3‑二磷酸甘油酸代谢异常所导致的病症的药物的用途，其特征为该苯酞类化合物可发挥与2,3‑二磷酸甘油酸相似的调节血红蛋白使其对氧亲和力降低的功效，扮演2,3‑二磷酸甘油酸代用物的角色，使阿兹海默症及2,3‑二磷酸甘油酸代谢异常患者在2,3‑二磷酸甘油酸浓度过低时，得以维持血红蛋白正常释放氧气到组织细胞的生物功能，使细胞含氧量维持在正常范围。

A kind of phthalide compounds for use in preparation of medicine for treating Alzheimer's disease and abnormal metabolism of - 2,3

The invention relates to a phthalide compounds for the preparation of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease and 2,3 - metabolic abnormalities caused by disease of which the phthalide compounds can play 2,3 and - similar regulation reduced the oxygen affinity of hemoglobin function, play 2,3 - substitute the role of the Alzheimer's disease and metabolic abnormalities in patients with 2,3 - 2,3 - concentration is too low, can maintain normal hemoglobin release oxygen to the cells of the biological function, the cell oxygen content remained in the normal range.

【技术实现步骤摘要】
一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症及2,3-二磷酸甘油酸代谢异常的药物的用途
本专利技术为医药领域，涉及一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症及2,3-二磷酸甘油酸代谢异常所导致的病症的药物的用途。
技术介绍
阿兹海默症(Alzheimerdisease，AD)是一常见的脑神经退化性疾病，占所有失智症的60-70％，全球目前已有约四千万人受此病症影响，预计到2050年，全球罹患AD的患者将超过一亿人。然而目前针对阿兹海默症并没有可行有效的治疗方法。阿兹海默症的发生可能是由于脑中的代谢随着年纪增长而发生异常所导致。这些异常的转变可用于当作判断阿兹海默症的生物标的。越来越多的研究证实，在AD病患中，除了大脑或其周边组织以外，其它细胞也会有影响，例如红血球、血小板、或白血球。红血球在AD患者中会呈现不一样的细胞型态，且功能较为受损，改变了红血球通过微循环的能力。最近的研究也发现AD病患中主导动作、直觉、辨认功能的脑顶叶及主导大脑思考、概念、情绪及统整功能的额叶具有显著较低的血氧浓度，导致主导这些对应功能的脑部受损，无法正常发挥功能。血红蛋白(hemoglobin，简称Hb)为红血球细胞中，用以携带、运送氧气的蛋白质，可以将氧气自呼吸道及肺部等呼吸器官，将氧气输送并释放至人体内各器官及周边组织，使各器官及周边组织得以获得足够的氧气，以维持各器官及周边组织的正常生理功能。成人血红蛋白系由α1、α2、β1及β2等四个次单元(subunit)所组成的四聚体，各次单元内依靠次单元内氢键(intra-subunithydrogenbond)等分子间作用力，以稳定各次单元的二级及三级结构(secondaryandtertiarystructures)，而各次单元之间另可以形成次单元间氢键(inter-subunithydrogenbond)，使前述四个次单元可以共同形成四级结构(quaternarystructure)。血红蛋白的四级结构存在高氧亲合力的松弛态(relaxedform，R态)及低氧亲合力的紧张态(tensedform，T态)两种不同之构型，当血红蛋白经血液循环运送至肺部时，血红蛋白可以与氧气结合，进而携带氧气并呈现R态，并随着血液循环运送至各器官及周边组织，并且受到各器官及周边组织的pH、二氧化碳浓度、2,3-BPG浓度等异构因子的影响，使血红蛋白释放氧气至各器官及周边组织中并转换为对氧气亲和力较低的T态。2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-BPG)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-DPG)，以下用2,3-BPG)是血红蛋白的内源异构因子，为人体内红血球中除了负责携带氧气之血红蛋白以外最重要的物质。2,3-BPG透过与Hb的β1及β2两个次单元间的作用精密地调控血红蛋白的构型，使Hb稳定于对氧亲和力较小的T态以降低血红蛋白对氧的亲合力，协助血红蛋白将氧气有效释放至体内各器官及组织细胞。一旦体内2,3-BPG代谢发生异常，使2,3-BPG浓度过低时，血红蛋白将无法正常释放氧气，体内各器官及组织细胞在含氧量过低情况下，将可能发生包括阿兹海默症或其他因2,3-BPG代谢异常所致疾病。Y.G.Kaminskyetal(AgingDis.,2013,4(5):244–255.)揭示，在AD患者中的2,3-BPG量会显著下降。此外，ElenaA.Kosenkoetal.(CNS&NeurologicalDisorders-DrugTargets,2016,15,113-123)亦指出，阿兹海默症患者的2,3-BPG浓度会有显著的下降及代谢异常。因此，本专利技术旨在于改善2,3-BPG代谢异常及阿兹海默症所导致的细胞缺氧症状为目标。
技术实现思路
随着年龄增长，2,3-BPG的代谢会被扰乱，导致2,3-BPG浓度过低、血红蛋白对氧亲和力过高、血氧释放至细胞组织的效率降低、低细胞氧化程度、器官功能失调、最终导致各种疾病的发病率提高，如阿兹海默症。Y.G.Kaminskyetal(AgingDis.2013Oct；4(5):244–255.)揭示，在AD患者中的2,3-BPG浓度会较年轻族群及同龄族群显著下降(图1)。此外，ElenaA.Kosenkoetal.(CNS&NeurologicalDisorders-DrugTargets,2016,15,113-123)亦指出，阿兹海默症患者的2,3-BPG会有显著的下降及代谢异常。而Arai,H.etal及Hock,C.etal针对阿兹海默病患的脑额叶(主导大脑思考、概念、情绪及统整功能)及顶叶(主导动作、直觉、辨认功能)做检测，发现AD病患这些脑部位的Hb血氧浓度显著下降，导致这些脑部无法正常行使功能。因此，本专利技术目标为透过本专利技术的苯酞类化合物做为2,3-BPG功能替代品，补足因2,3-BPG浓度过低时所导致的Hb氧气传送效率不足，进而治疗阿兹海默症及2,3-二磷酸甘油酸代谢异常所导致的病症，或是其他非阿兹海默症的失智症。故本专利技术的主要目的为提供一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症的用途，其特征为该苯酞类化合物具有与2,3-BPG相似的调节血红蛋白使其对氧亲和力降低的功效，可扮演2,3-BPG代用物的角色，使阿兹海默症患者在2,3-BPG浓度过低时，透过该苯酞类化合物的补给得以维持血红蛋白正常释放氧气到组织细胞的生物功能，使细胞含氧量维持在正常范围，以改善阿兹海默症。该苯酞类化合物可以为任何包含苯酞官能基分子结构特征的化合物，如图9所示，圈起处为苯酞官能基分子结构，其特征为一内环的氧原子及相邻的酮。正常人在海平面的2,3-BPG浓度约为5mM。而当2,3-BPG代谢异常时，体内2,3-BPG浓度下降，导致血红蛋白不易释氧至器官及组织细胞。故本专利技术另提供一苯酞类化合物用于制备治疗2,3-BPG代谢异常所致的病症的用途，用以替代或补足2,3-BPG代谢异常患者体内过低的2,3-BPG，协助血红蛋白释氧的生物功能，用以治疗或改善该病症。在一较佳实施例中，苯酞类化合物具有可抑制带氧血红蛋白转变为R态的能力，使带氧的血红蛋白稳定处于对氧亲和力小使氧气容易释放的T态。本专利技术的苯酞类化合物不仅可以替代、补足阿兹海默症患者或2,3-BPG代谢异常患者体内过低的2,3-BPG，也可以与2,3-二磷酸甘油酸发生协同作用，而具有加乘的功效(如图2)。故本专利技术用途为可在2,3-BPG量下降或是代谢混乱时利用苯酞类化合物制备的药物协同/替代2,3-BPG来提升Hb的释氧率，提高氧气传送效率，进而治疗阿兹海默症及2,3-BPG代谢异常所致病症的用途，且与2,3-BPG具有加乘的功效。。附图说明图1为各组别受试者的2,3-BPG量；YC：年轻成人控制组(Youngadultcontrol)；AC：与阿兹海默病患年龄相近之控制组(Age-matchedcontrols)；AD：阿兹海默病患组(Alzheimerdisease)；NA：非阿兹海默之失智症组(non-Alzheimerdementia)图2为苯酞化合物与2,3-BPG的加乘作用程度图；A：Z-藳本内酯；B：洋川芎内酯I。图3为在不同的2,3-BPG量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症之药物的用途，其中该苯酞类化合物具有替代/协同阿兹海默症患者的2,3‑二磷酸甘油酸作用以提升该患者脑部的血红蛋白释氧率之功效。

【技术特征摘要】
1.一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症之药物的用途，其中该苯酞类化合物具有替代/协同阿兹海默症患者的2,3-二磷酸甘油酸作用以提升该患者脑部的血红蛋白释氧率之功效。2.如权利要求1所述的用途，其中该苯酞类化合物选自下列化合物组成的群组：Z-丁烯基苯酞(Z-butylidenephthalide)、Z-藳本内酯(Z-ligustilide)、洋川芎内酯A(senkyunolideA)、洋川芎内酯H(senkyunolideH)、洋川芎内酯I(senkyunolideI)、洋川芎内酯F(senkyunolideF)、E-丁烯基苯酞(E-butylidenephthalide)、E-藳本内酯(Z-ligustilide)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)、6,7-二羫基藳本内酯(6,7-dihydroxyligustilide)、及6,7-环氧藳本内酯(6,7-epoxyligustilide)。3.如权利要求1所述的用途，其中该苯酞类化合物具有与该阿兹海默症患者的2,3-二磷酸甘油酸产生加乘作用之功效。4.如申请专利范围第1项之用途，其中该药物可另包含一2,3-二磷酸甘油酸。5.一种苯酞类化合物用于制备治疗2,3-二磷酸甘油酸代谢异常所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王家蓁，陈韦任，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71