一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有乙酰胺，其中，乙酰胺含量不高于10mg/l。所述的左旋奥硝唑注射液安全性高，毒性低，可以更好的发挥左旋奥硝唑的临床疗效。

Ornidazole Injection with high safety and preparation method thereof

The invention provides a high security with Ornidazole Injection, including levoornidazole, isotonic regulator component, which is characterized in that the left Ornidazole Injection, containing acetamide, the acetamide content not higher than 10mg/l. The left Ornidazole Injection has high safety and low toxicity, and can better exert the clinical curative effect of levo ornidazole.

【技术实现步骤摘要】
一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法
本专利技术涉及一中药物制剂及其制备方法，具体涉及一种含有左旋奥硝唑的注射液及其制备方法。
技术介绍
奥硝唑(Ornidazole)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式为C7H10ClN3O3，适应症为由脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。奥硝唑最早由美国Hoffer.M等研制成功，随后由Roche公司于1977-1983年先后在德国、法国、意大利、瑞士等国以“Tiberal”上市。我国从2002年开始，相继批准了奥硝唑原料及各种制剂的生产。目前国内已有包括片剂、分散片、胶囊、注射液、氯化钠注射液等剂型，其中注射剂占主导地位。CN1686116A公开了一种左旋奥硝唑的静脉给药制剂，提高了左旋奥硝唑的溶解度。CN1739505A公开了一种左旋奥硝唑注射制剂，具有质量稳定、可控，安全有效等特点。左旋奥硝唑是奥硝唑的左旋体化合物，其中枢神经毒性明显低于外消旋奥硝唑，因此目前市面上主要为左旋奥硝唑的制剂。左旋奥硝唑制剂，尤其是左旋奥硝唑氯化钠注射液在生产及贮存时，会产生多种有关物质。有关物质的产生，不仅会降低主要的含量，还会产生毒性或加重不良反应。前人研究发现，左旋奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率约为1.5％，包括消化系统不良反应如胃部不适、神经系统不良反应如头昏、免疫系统不良反应如粒细胞减少等症状。虽然比奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率已经有显著的降低，但是大范围人群中使用时，左旋奥硝唑氯化钠注射液1.5％的不良反应率仍会带来大量的不良反应患者。因此，控制左旋奥硝唑的有关物质，降低其毒性，提高其安全性，更好的发挥其临床疗效，成为一个很有实际意义的研究方向。
技术实现思路
为此，申请人对左旋奥硝唑及外消旋奥硝唑进行了大量研究，并意外的发现，在生产和贮存过程中，多种奥硝唑制剂中会产生乙酰胺这种前人未曾发现的有关物质，而这种杂质不仅会降低奥硝唑制剂的药效，也会在一定程度上提高奥硝唑制剂在体内的毒性。所述的乙酰胺杂质包括乙酰胺及所有含有乙酰胺结构的分子。因此，需要控制奥硝唑制剂中有关物质的量来提高其使用安全性。基于以上目的，本专利技术提供一种奥硝唑制剂，含有奥硝唑、制剂常用辅料、乙酰胺，其中，乙酰胺含量不高于10mg/l。优选的，奥硝唑含量与乙酰胺含量之比不低于300:1。进一步地，本专利技术提供一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有乙酰胺，其中，乙酰胺含量不高于10mg/l，优选不高于6mg/l，更优选不高于3mg/l。左旋奥硝唑与乙酰胺的含量之比不低于300:1，优选的含量之比不低于500:1，更优选的含量之比不低于1000:1。所述左旋奥硝唑注射液中，左旋奥硝唑含量(w/v)不低于0.3％，优选含量不低于0.4％，更优选含量为0.5％。所述左旋奥硝唑注射液中，等渗调节剂组分含量(w/v)不低于0.1％，优选含量不低于0.5％，更优选的含量为0.83％。所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、果糖、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇的一种或几种的组合。进一步地，所述左旋奥硝唑注射液中还可以含有药学上可接受的缓冲盐，所述缓冲盐选自如枸橼酸盐、磷酸盐、碳酸盐等的一种或几种的组合。进一步地，所述左旋奥硝唑注射液中还可以含有药学上可接受的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自如半胱氨酸、亚硫酸氢钠、甘氨酸等的一种或几种的组合。此外，专利技术人意外的发现，当乙酰胺的含量超过10mg/l时，左旋奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率会有显著提高，具体来说，使用者神经系统的不良反应率显著提高、消化系统的不良反应率显著提高。本专利技术还提供了一种左旋奥硝唑的制备方法，其步骤包括：在避光、无氧保护的容器中，加入有机溶剂和2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌下慢慢加催化剂(控制温度不超过10℃)，滴加完毕后，再慢慢滴加S-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过10℃)，0-20℃反应2-10小时，将反应液慢慢加入冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应10分钟-5小时，用酸调pH值为1.0-2.0，分去有机层，水层用碱调pH为6.0-8.0，搅拌析晶1小时-24小时，过滤，用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑。更具体的说上述步骤容器中所加入的有机溶剂为：乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚的一种或几种的组合，优选乙酸乙酯或二氯甲烷。上述步骤中催化剂为三氟化硼，三氟化硼可以为气体也可为三氟化硼的有机溶液，优选为三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙酸乙酯溶液、三氟化硼二氯甲烷溶液、三氟化硼乙腈溶液、三氟化硼丙酮溶液的一种或几种。上述步骤中调pH所用的酸为硫酸、盐酸或磷酸，优选盐酸。上述步骤中调pH所用的碱为无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、二乙胺的一种或几种的组合。本专利技术还提供了一种制备左旋奥硝唑注射液的方法，其步骤包括：(1)在避光、无氧保护的条件下，称取氯化钠，左旋奥硝唑，加注射用水并搅拌使其溶解，补加注射用水至接近全量；(2)加入活性炭吸附5-60min，过滤后用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，补加注射用水至全量；(3)灌装，扎盖后密封，在高温下灭菌。优选的，灌装前用0.45μm微孔滤膜过滤。优选的，步骤(1)中称取柠檬酸钠并与氯化钠、左旋奥硝唑一起溶解，更优选的，称取最终注射液重量0.003％柠檬酸钠。溶解氯化钠及左旋奥硝唑的温度为30℃-60℃，优选为45℃-55℃。活性炭用量为0.005％-0.015％。所述pH调节剂为盐酸。所述高温灭菌的条件为110℃-130℃下灭菌10min-20min。优选的，高温灭菌的条件为115℃下，灭菌30min。本专利技术还提供了一种左旋奥硝唑注射液中乙酰胺的检测方法。该方法适用于左旋奥硝唑注射液中乙酰胺的检测，且便于操作，分离度高，重现性好。采用气相色谱对样品进行检测，其特征在于：所用固定相为极性固定相；检测器气体及其流量为H2：30-50ml/min，空气：300-500ml/min，N2尾吹气：20-30ml/min；柱温为90-110℃，保持1-3min，5-15℃/min升温至210-230℃，保持10-15min；进样口温度为180-220℃；检测器为FID检测器；检测器温度为220-280℃；运行时间为20-30min；流量为1.0-2.0ml/min；分流比为5:1-1:1；直接进样的进样量为0.5-1.5μl；检测时，以乙酰胺为对照品，用外标法计算奥硝唑氯化钠注射液中乙酰胺的含量。本专利技术还提供一种左旋奥硝唑注射液的质量评价方法，所述方法为，检测注射液中乙酰胺的含量，当所述注射液中乙酰胺含量超过10mg/l时，判定其为不合格品。本专利技术还提供一种提高左旋奥硝唑注射液使用安全性的方法，所述方法为，检测注射液中乙酰胺的含量，当所述注射液中乙酰胺量超过10mg/l时，判定其为不合格品，并弃用；当所述注射液中乙酰胺含量均不超过10mg/l时，设乙酰胺含量为xmg/l，那么所述左旋奥硝唑注射液应在检测后(10-x)*3.6月内使用。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1.本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有乙酰胺，其中，乙酰胺含量不高于10mg/l。

【技术特征摘要】
1.一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有乙酰胺，其中，乙酰胺含量不高于10mg/l。2.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：乙酰胺含量不高于6mg/l。3.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：乙酰胺含量不高于3mg/l。4.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：左旋奥硝唑与乙酰胺的含量之比不低于300:1。5.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：左旋奥硝唑与乙酰胺的含量之比不低于500:1。6.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：左旋奥硝唑与乙酰胺的含量之比不低于1000:1。7.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑注射液，其特征在于：等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、果糖、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇的一种或几种的组合。8.一种检测如权利要求1-7任一种左旋奥硝唑注射液中乙酰胺的检测方法，采用气相色谱对样品进行检测，其特征在于：所用固定相为极性固定相；检测器气体及其流量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：操峰，唐开天，程芳，孙永，
申请(专利权)人：大连中信药业股份有限公司，江苏晶立信医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21