一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有硝酸根，其中，硝酸根含量不高于30mg/l。所述的左旋奥硝唑注射液安全性高，毒性低，可以更好的发挥左旋奥硝唑的临床疗效。

A high safety levorotating Ornidazole Injection and its preparation method

The invention provides a high safety levo Ornidazole Injection, including levonorazole and isosorbent regulator components, which is characterized by the nitrate content in the left Ornidazole Injection, and the content of nitrate is not higher than 30mg/l. The left - spin Ornidazole Injection has high safety and low toxicity, and it can give full play to the clinical effect of levoornidazole.

【技术实现步骤摘要】
一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法
本专利技术涉及一中药物制剂及其制备方法，具体涉及一种含有左旋奥硝唑的注射液及其制备方法。
技术介绍
奥硝唑(Ornidazole)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式为C7H10ClN3O3，适应症为由脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。奥硝唑最早由美国Hoffer.M等研制成功，随后由Roche公司于1977-1983年先后在德国、法国、意大利、瑞士等国以“Tiberal”上市。我国从2002年开始，相继批准了奥硝唑原料及各种制剂的生产。目前国内已有包括片剂、分散片、胶囊、注射液、氯化钠注射液等剂型，其中注射剂占主导地位。CN1686116A公开了一种左旋奥硝唑的静脉给药制剂，提高了左旋奥硝唑的溶解度。CN1739505A公开了一种左旋奥硝唑注射制剂，具有质量稳定、可控，安全有效等特点。左旋奥硝唑是奥硝唑的左旋体化合物，其中枢神经毒性明显低于外消旋奥硝唑，因此目前市面上主要为左旋奥硝唑的制剂。左旋奥硝唑制剂，尤其是左旋奥硝唑氯化钠注射液在生产及贮存时，会产生多种有关物质。有关物质的产生，不仅会降低主要的含量，还会产生毒性或加重不良反应。前人研究发现，左旋奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率约为1.5％，包括消化系统不良反应如胃部不适、神经系统不良反应如头昏、免疫系统不良反应如粒细胞减少等症状。虽然比奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率已经有显著的降低，但是大范围人群中使用时，左旋奥硝唑氯化钠注射液1.5％的不良反应率仍会带来大量的不良反应患者。因此，控制左旋奥硝唑的有关物质，降低其毒性，提高其安全性，更好的发挥其临床疗效，成为一个很有实际意义的研究方向。
技术实现思路
为此，申请人对左旋奥硝唑及外消旋奥硝唑进行了大量研究，并意外的发现，在生产和贮存过程中，多种奥硝唑制剂中会产生硝酸根这种前人未曾发现的有关物质，而这种杂质不仅会降低奥硝唑制剂的药效，也会在一定程度上提高奥硝唑制剂在体内的毒性。所述的硝酸根杂质包括各种含硝酸根的分子。因此，需要控制奥硝唑制剂中有关物质的量来提高其使用安全性。基于以上目的，本专利技术提供一种奥硝唑制剂，含有奥硝唑、制剂常用辅料、硝酸根，其中，硝酸根含量不高于30mg/l。优选的，奥硝唑含量与硝酸根含量之比不低于150:1。进一步地，本专利技术提供一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有硝酸根，其中，硝酸根含量不高于30mg/l，优选不高于15mg/l，更优选不高于6mg/l。左旋奥硝唑与硝酸根的含量之比不低于150:1，优选的含量之比不低于500:1，更优选的含量之比不低于1000:1。所述左旋奥硝唑注射液中，左旋奥硝唑含量(w/v)不低于0.3％，优选含量不低于0.4％，更优选含量为0.5％。所述左旋奥硝唑注射液中，等渗调节剂组分含量(w/v)不低于0.1％，优选含量不低于0.5％，更优选的含量为0.83％。所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、果糖、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇的一种或几种的组合。进一步地，所述左旋奥硝唑注射液中还可以含有药学上可接受的缓冲盐，所述缓冲盐选自如枸橼酸盐、磷酸盐、碳酸盐等的一种或几种的组合。进一步地，所述左旋奥硝唑注射液中还可以含有药学上可接受的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自如半胱氨酸、亚硫酸氢钠、甘氨酸等的一种或几种的组合。此外，专利技术人意外的发现，当硝酸根的含量超过30mg/l时，左旋奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率会有显著提高，具体来说，使用者神经系统的不良反应率显著提高、消化系统的不良反应率显著提高。本专利技术还提供了一种左旋奥硝唑的制备方法，其步骤包括：在避光、无氧保护的容器中，加入有机溶剂和2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌下慢慢加催化剂(控制温度不超过10℃)，滴加完毕后，再慢慢滴加S-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过10℃)，0-20℃反应2-10小时，将反应液慢慢加入冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应10分钟-5小时，用酸调pH值为1.0-2.0，分去有机层，水层用碱调pH为6.0-8.0，搅拌析晶1小时-24小时，过滤，用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑。更具体的说上述步骤容器中所加入的有机溶剂为：乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚的一种或几种的组合，优选乙酸乙酯或二氯甲烷。上述步骤中催化剂为三氟化硼，三氟化硼可以为气体也可为三氟化硼的有机溶液，优选为三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙酸乙酯溶液、三氟化硼二氯甲烷溶液、三氟化硼乙腈溶液、三氟化硼丙酮溶液的一种或几种。上述步骤中调pH所用的酸为硫酸、盐酸或磷酸，优选盐酸。上述步骤中调pH所用的碱为无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、二乙胺的一种或几种的组合。本专利技术还提供了一种制备左旋奥硝唑注射液的方法，其步骤包括：(1)在避光、无氧保护的条件下，称取氯化钠，左旋奥硝唑，加注射用水并搅拌使其溶解，补加注射用水至接近全量；(2)加入活性炭吸附5-60min，过滤后用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，补加注射用水至全量；(3)灌装，扎盖后密封，在高温下灭菌。优选的，灌装前用0.45μm微孔滤膜过滤。优选的，步骤(1)中称取柠檬酸钠并与氯化钠、左旋奥硝唑一起溶解，更优选的，称取最终注射液重量0.003％柠檬酸钠。溶解氯化钠及左旋奥硝唑的温度为30℃-60℃，优选为45℃-55℃。活性炭用量为0.005％-0.015％。所述pH调节剂为盐酸。所述高温灭菌的条件为110℃-130℃下灭菌10min-20min。优选的，高温灭菌的条件为115℃下，灭菌30min。本专利技术还提供了一种左旋奥硝唑注射液中硝酸根的检测方法。该方法适用于左旋奥硝唑注射液中硝酸根的检测，且便于操作，分离度高，重现性好。所述左旋奥硝唑注射液中的硝酸根采用液相色谱法进行检测。固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相由流动相A液与乙腈混合而成，二者比例为70:30-90:10，流动相A配制方法为：称取重量份1-1.5的磷酸二氢钾于重量份1000的超纯水中，充分溶解，再加入重量份20-30的10％的四丁基氢氧化铵溶液，混匀，用20％的磷酸调pH值至6.0-8.0，过滤即得；流速为0.6-1.0ml/min；柱温为20℃-40℃；检测波长为210-230nm；进样量为5-20μl；运行时间为20-40min；检测时，以基准级硝酸钠为对照品，用外标法计算奥硝唑氯化钠注射液中硝酸根的含量。本专利技术还提供一种左旋奥硝唑注射液的质量评价方法，所述方法为，检测注射液中硝酸根的含量，当所述注射液中硝酸根含量超过30mg/l时，判定其为不合格品。本专利技术还提供一种提高左旋奥硝唑注射液使用安全性的方法，所述方法为，检测注射液中硝酸根的含量，当所述注射液中硝酸根量超过30mg/l时，判定其为不合格品，并弃用；当所述注射液中硝酸根含量均不超过30mg/l时，设硝酸根含量为xmg/l，那么所述左旋奥硝唑注射液应在检测后(30-x)*1.1月内使用。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1.本专利技术发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有硝酸根，其中，硝酸根含量不高于30mg/l。

【技术特征摘要】
1.一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有硝酸根，其中，硝酸根含量不高于30mg/l。2.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：硝酸根含量不高于15mg/l。3.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：硝酸根含量不高于6mg/l。4.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：左旋奥硝唑与硝酸根的含量之比不低于150:1。5.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：左旋奥硝唑与硝酸根的含量之比不低于500:1。6.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：左旋奥硝唑与硝酸根的含量之比不低于1000:1。7.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑注射液，其特征在于：等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、果糖、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇的一种或几种的组合。8.一种检测左旋奥硝唑注射液中硝酸根的检测方法，采用液相色谱法进行检测，其特征在于：固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相由流动相...

【专利技术属性】
技术研发人员：操峰，唐开天，程芳，孙永，
申请(专利权)人：大连中信药业股份有限公司，江苏晶立信医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21