具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法技术

本发明专利技术公开一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂组成及其使用生物自组装纳米晶注射剂靶向淋巴系统的给药方式。本发明专利技术的处方组成含有0.05％‑5％米托蒽醌及其盐类、0.1‑10％渗透压调节剂、0.001‑0.1％缓冲剂、0.01‑0.1％抗氧剂、0.05‑1％吸附剂、0％‑20％填充剂；给药方式为间质注射，被动靶向淋巴系统后淋巴结会产生肉眼可见的蓝色。本发明专利技术解决了具有淋巴靶向功能的微粒制剂体内外理化稳定性和贮备稳定性差，制备流程复杂，成本高的问题。

Biological self assembled nano crystal injection with lymph targeting function and preparation method

The invention discloses a biological self assembled nano crystal injection with lymph targeting function and a drug delivery mode using the self assembled nano crystal injection target to the lymphatic system. The invention of the prescription composition containing 0.05% 5% mitoxantrone and its salts, 0.1 10% osmotic pressure regulator, 0.001 0.1%, 0.01 0.1% buffer antioxidant, 0.05 1% adsorbents, 0% 20% extenders; administration of interstitial injection, passive targeting lymphatic system after lymph node will produce visible blue. The invention solves the problems of the physical and chemical stability and poor storage stability of the microparticle preparation with lymph targeting function, the preparation process is complicated and the cost is high.

【技术实现步骤摘要】
具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法
本专利技术涉及具有淋巴靶向功能的新剂型的设计和制备，提供了一种在体自组装纳米晶注射剂的处方组成、制备方法。
技术介绍
淋巴道转移是影响恶性肿瘤预后的重要因素之一。肿瘤细胞在早期即可进入淋巴系统而扩散,通过淋巴管侧支循环进入非所属淋巴结或远离原发灶的淋巴结,形成所谓跳跃式转移,使外科手术的应用受到限制。区域淋巴结对放疗的敏感性低于原发灶,全身化疗对转移淋巴结的疗效不佳,原因在于常规剂型的化疗药物不易转运至淋巴结。由于治疗淋巴结转移灶的疗效直接影响患者的治愈率和生存率,所以针对淋巴结转移灶的靶向越来越受到重视。淋巴结已成为肿瘤化疗中一个非常有潜力的靶器官。利用大分子物质和微粒易被淋巴系统吞噬的特性设计新型给药系统使淋巴靶向得以实现。目前所用药物载体有乳剂、活性炭、环糊精、脂质体、微球、树状大分子、纳米结晶等,它们与化疗药物或成像物质的结合方式有化学键、乳化、吸附、包合、包封等。虽然这些药物载体与小分子药物相比具有明显的淋巴靶向性，但是同时这些载体的体外储存稳定性和体内稀释稳定性较差，生理环境下维持有效的药物包载和载体完整性的能力也不明确。纳米结晶(nanocrystals)也称为纳米晶或纳米混悬液，是以少量表明活性剂或聚合物为稳定剂，通过自组装或粉碎技术制备的一种亚微胶体分散系，其粒径在1-100nm之间，因此也具有良好淋巴靶向功能。相比于其它给药系统，纳米晶体直接由药物形成，具有载药量高、易工业化生产、制备成本相对较低的优势,同时还能应用于多种给药途径，如皮下注射、静脉注射、口服给药、经皮给药等。纳米晶体本身具有较高的活性，非常不稳定，满足一定激活条件时，就会释放出过剩的自由能，粒子长大，从而也将失去纳米材料所具有的特性。目前制备药物纳米结晶有自下而上(体外自组装技术)和自上而下(破碎技术)两种基本工艺，因为体外自组装技术种类有一些无法克服的缺陷，如有机溶剂残留、制剂物理稳定性差、易发生奥式熟化等，因此破碎技术在医药行业中应用相对广泛，但是由于在破碎过程中会产生大量的能量，可能产生晶型转化现象。因此与其他给药系统相比，纳米晶体也具有体外稳定性差、体内稳定性难于控制、制备技术会影响制剂的稳定性且难于放大的缺陷。因此对纳米晶体的制备产生了困难，阻碍了临床应用。以上所述的具有淋巴靶向功能的新型给药系统，给药方式可以选择组织间隙给药、粘膜给药、血管给药、消化道给药等。其中，组织间隙给药也称为间质给药，当给药系统进行皮下、肌内、瘤周、瘤内等组织间隙给药时同时具有毛细血管和毛细淋巴管的转运和摄取，由于内皮细胞间连接松散，常有许多开放的间隙存在，载药系统可通过毛细淋巴管内皮细胞间间隙和内皮细胞的胞饮及吞噬作用进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达区域淋巴结。由于这种给药方式在淋巴靶向方面的优势，成为了具有淋巴靶向功能的给药系统最为常见的给药方式。迄今为止，FDA共批准过三种用于淋巴靶向的制剂，分别为1974年批准的硫胶体、1981年批准的异硫蓝和2013年批准的Lymphoseek。国内仅有重庆莱美药业的纳米炭混悬注射液(卡纳林)批准上市。这四种具有淋巴靶向功能的已上市制剂的给药方式均选择的是瘤内或瘤周组织间隙给药。米托蒽醌(Mitoxantrone)是广泛应用于分子生物学，药理学等科研方面的科研试剂。同时也是一种抗生素类抗肿瘤药物，其结构及抗癌作用与阿霉素相近，其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用，可以杀灭任何细胞周期的肿瘤细胞，增殖与非增殖细胞均受到抑制，因此其抗肿瘤活性相当或略高于阿霉素，明显高于环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春新碱和阿糖胞苷，抗癌谱广。米托蒽醌原料药粉末和溶液均具有颜色，原料药粉末外观为紫褐色粉末，于水溶液中呈深蓝色，于浓硫酸中呈深紫红色。已上市的注射用盐酸米托蒽醌为溶液剂，给药途径为静脉注射，适应症为主要用于恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病。国内外均无已上市并且具有淋巴靶向功能的米托蒽醌及其盐类的药物制剂上市。
技术实现思路
本专利技术多解决的技术问题是提供了一种能够在体生物自组装成纳米晶体的溶液型注射剂的处方组成、制备方法、给药方式和设计原理。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其组分按照质量体积比(g/mL)含有米托蒽醌或米托蒽醌盐类：0.05％-5％，渗透压调节剂：0.1-10％，其余为溶剂。优选的，还含有缓冲剂：0.01-0.1％、抗氧剂：0.01-0.1％、吸附剂：0.05-1％，填充剂：0-20％。优选的，注射剂中米托蒽醌或米托蒽醌盐类浓度范围为0.1％到1％。pH范围为2.0到6.0。优选的，pH范围为3.5到5.5。渗透压范围为285到2317mmol/Kg。优选的，渗透压范围为307到1503mmol/Kg。优选的，米托蒽醌盐类采用盐酸米托蒽醌、草酸米托蒽醌、硫酸米托蒽醌、磷酸米托蒽醌、醋酸米托蒽醌、枸橼酸米托蒽醌中的一种或几种。生物自组装纳米晶在生理条件下粒径范围为1-1000nm。优选的，生物自组装纳米晶在生理条件下粒径范围为10-100nm。优选的，生物自组装纳米晶在生理条件下粒径范围为30-60nm。优选的，注射剂类别分为小水针或粉针剂，小水针中填充剂为0，粉针剂中填充剂为大于0小于等于20％。优选的，所述渗透压调节剂采用氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘油、PEG、磷酸盐、枸橼酸盐、采用上述一种或者几种物质的混合物；优选的，所述的缓冲剂采用醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或者几种；优选的，所述的抗氧剂采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、依地酸二钠中的一种或者几种；优选的，所述的填充剂采用单糖类的葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖或脱氧核糖、或者采用二糖类的蔗糖、海藻糖、麦芽糖、乳糖、或者采用聚合糖类的甘露醇、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇中的一种或者几种；优选的，所述吸附剂为活性炭。优选的，实现淋巴靶向功能后，淋巴结会产生肉眼可见的蓝色。优选的，实现淋巴靶向功能后，肿瘤转移淋巴结缩小或恢复正常大小。优选的，其中给药注射剂为溶液型，米托蒽醌或其盐类以完全溶解的分子形式存在。优选的，溶液型注射剂间质给药后，在注射部位自组装成纳米晶体。优选的，实现淋巴靶向功能给药方式为间质注射给药。优选的，包括皮下间质注射、肌肉间质注射、肌肉间质注射、粘膜下间质注射、腹腔间质注射、组织内间质注射、组织周间质注射，或者采用上述几种给药方式的组合。一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂的制备方法，所述的注射剂为小水针类生物自组装纳米晶注射剂，包含如下制备流程：称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分钟使溶解，再加入米托蒽醌或米托蒽醌盐类，搅拌约20分钟使溶解，投入活性炭，于40-60℃搅拌吸附20分钟，浓配液经3μm不锈钢折叠滤芯过滤后转至稀释罐中，补加注射用水至配液总量，搅拌10分钟，药液经两支串联的除菌过滤器过滤，过滤器孔径为0.22μm，无菌分装封口。优选的，所述注射剂为粉针类生物自组装纳米晶注射剂，包含如下制备流程：称取适量的原辅料，向浓配罐中加入处方量70％注射用水，加入处方量的辅料，搅拌约15分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，其组分按照质量体积比(g/mL)含有以下组分：米托蒽醌或米托蒽醌盐类：0.05％‑5％，渗透压调节剂：0.1‑10％，其余为溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，其组分按照质量体积比(g/mL)含有以下组分：米托蒽醌或米托蒽醌盐类：0.05％-5％，渗透压调节剂：0.1-10％，其余为溶剂。2.根据权利要求1所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，还含有缓冲剂：0.001-0.1％、抗氧剂：0.01-0.1％、吸附剂：0.05-1％，填充剂：0-20％。3.根据权利要求1-2之一所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，注射剂中米托蒽醌或米托蒽醌盐类浓度范围为0.1％到1％。4.根据权利要求1-2之一所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，pH范围为2.0到6.0。5.根据权利要求4所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，pH范围为3.5到5.5。6.根据权利要求1-2之一所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，渗透压范围为285到2317mmol/Kg。7.根据权利要求4所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，渗透压范围为307到1503mmol/Kg。8.根据权利要求1-5之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，米托蒽醌盐类采用盐酸米托蒽醌、草酸米托蒽醌、硫酸米托蒽醌、磷酸米托蒽醌、醋酸米托蒽醌、枸橼酸米托蒽醌中的一种或几种。9.根据权利要求1-6之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，生理条件下粒径范围为1-1000nm。10.根据权利要求7所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，生理条件下粒径范围为10-100nm。11.根据权利要求8所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，生理条件下粒径范围为30-60nm。12.根据权利要求1-9之一所述的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，注射剂类别分为小水针或粉针剂，小水针中填充剂为0，粉针剂中填充剂为大于0小于等于20％。13.根据权利要求1-10之一所述的具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂，其特征在于，所述渗透压调节剂采用氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘油、PEG、磷酸盐、枸橼酸盐中的一种或者几种；所述缓冲剂采用醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或者几种；所述抗氧剂采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、依地酸二钠中的一种或者几种；所述填充剂采用单糖类的葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖或脱氧核糖、或者采用二糖类的蔗糖、海藻糖、麦芽糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘珺，叶田田，张丹，
申请(专利权)人：沈阳天邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21