二苯并呋喃化合物的用途制造技术

本发明专利技术公开了二苯并呋喃化合物Usenamine A用于制备抗肿瘤药物的用途，Usenamine A抗肿瘤效果显著，特别是对于通过抑制AKT/mTOR信号通路和/或活化MAPK信号通路而发挥抗肿瘤作用的肿瘤类型效果显著。Usenamine A的结构式如下：

Use of two furan compounds

The present invention discloses two benzofuran compound Usenamine A use for the preparation of antitumor drugs, antitumor Usenamine A effect, especially the effect of tumor types exert antitumor effect in inhibiting the AKT/mTOR signaling pathway and / or activation of MAPK signaling pathway significantly. The structure of Usenamine A as follows:

【技术实现步骤摘要】
二苯并呋喃化合物的用途
本专利技术涉及一种二苯并呋喃化合物的用途。
技术介绍
长松萝UsnealongissimaAch.是真菌界地衣门茶渍目松萝科Usneaceae松萝属地衣。松萝酸(usnicacid)是从长松萝中提取的一种具有药物活性的成分，文献报道其具有抗肿瘤、抑菌、消炎、止痛等活性。有报道表明，松萝酸具有抗Lewis肺癌细胞的活性；松萝酸具有抗乳腺癌细胞株、肺癌细胞株等多种肿瘤细胞株的活性；松萝酸能够通过抑制VEGFR-2介导的AKT/P70S6K和ERK1/2信号通路抑制乳腺癌肿瘤生长和血管新生；能够通过诱导G0/G1期细胞周期阻滞抑制细胞生长；还能够通过诱导线粒体膜去极化和凋亡促进人肺癌细胞死亡。化合物UsenamineA是松萝酸的衍生物，有报道将其用于创伤治疗，从未有人尝试将其用作抗肿瘤药物。
技术实现思路
本申请的专利技术人通过对松萝酸的多种衍生物进行研究，意外地发现UsenamineA具有显著的抗肿瘤作用，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的在于提供二苯并呋喃化合物UsenamineA用于制备抗肿瘤药物的用途，UsenamineA抗肿瘤效果显著。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：本专利技术提供了二苯并呋喃化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，所述二苯并呋喃化合物的结构式如下：根据本专利技术的用途，优选地，所述抗肿瘤药物通过抑制AKT/mTOR信号通路而发挥抗肿瘤作用。根据本专利技术的用途，优选地，所述抗肿瘤药物通过活化MAPK信号通路而发挥抗肿瘤作用。根据本专利技术的用途，优选地，所述肿瘤选自肺癌、肝癌、前列腺癌中的任一种。根据本专利技术的用途，优选地，所述二苯并呋喃化合物用于小鼠的有效用量范围是10mg/kg～40mg/kg。专利技术人发现，本专利技术的二苯并呋喃化合物具有显著的抗肿瘤作用，特别是能够通过抑制AKT/mTOR信号通路和/或通过活化MAPK信号通路而发挥抗肿瘤作用，效果明显优于松萝酸。附图说明图1为实施例4中Transwell试验采用浓度为0～8μM的UsenamineA分别作用于人肺腺癌细胞系A54936h、人肝癌细胞系SKHEP-112h、人肝癌细胞系HepG236h、人前列腺癌细胞系PC3细胞36h之后染色的照片。图2为实施例5中采用浓度为0～7.5μM的UsenamineA预处理人脐静脉血管内皮细胞HUVEC细胞24小时后的微管形成照片。图3A为实施例6中采用浓度为0～8μM的UsenamineA作用于人肝癌细胞系HepG2、人肝癌细胞系SKHEP-1后的westernblotting结果图。图3B为实施例6中采用浓度为0～8μM的UsenamineA作用于人肝癌细胞系HepG2、人肝癌细胞系SKHEP-1和人肺腺癌细胞系A549后的westernblotting结果图。图4A为裸鼠腹腔注射不同剂量的化合物UsenamineA后，肿瘤大小随时间的变化图。图4B为裸鼠腹腔注射不同剂量的化合物UsenamineA后，裸鼠体重随时间的变化图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。PI3K-AKT-mTOR信号通路能够调节细胞增殖、细胞凋亡、血管形成、侵袭迁移、细胞分化、能量代谢、自噬、蛋白翻译等细胞生物学过程。AKT-mTOR信号通路异常在肿瘤发生发展过程中非常常见。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，位于PI3K的下游，介导了其对mTOR(哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白，一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)活性的调节，并起到了重要作用。PI3K被激活后可磷酸化PIP3，PIP3能够促进AKT被磷酸化而被激活。mTOR能被雷帕霉素特异性抑制。针对肿瘤信号通路的抗癌药物具有选择性高，副作用低的特点，目前寻找PI3K-AKT-mTOR信号通路过度活化所致肿瘤的治疗药物正是当前研究的热点。MAPK信号通路在细胞凋亡调控方面发挥了重要作用，其被激活在一定程度上可以促进肿瘤细胞的凋亡。本专利技术提供了二苯并呋喃化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，所述二苯并呋喃化合物被命名为UsenamineA，化学式为(R,E)-6-乙酰基-2-(1-氨基亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基二苯并[b,d]呋喃-1,3(2H,9bH)-二酮，结构式如下：本专利技术的抗肿瘤药物UsenamineA能够通过抑制AKT/mTOR信号通路而发挥抗肿瘤作用。另一方面，本专利技术的抗肿瘤药物UsenamineA能够通过活化MAPK信号通路而发挥抗肿瘤作用。根据本专利技术的用途，所述的肿瘤可以是能够通过抑制AKT/mTOR信号通路和/或活化MAPK信号通路而实现抗肿瘤作用的任何肿瘤类型。根据本专利技术优选的实施方式，所述肿瘤选自肺腺癌、肝癌、前列腺癌中的任一种。优选地，本专利技术的抗肿瘤药物UsenamineA的有效用量范围是小鼠10mg/kg～40mg/kg，更优选为15mg/kg～30mg/kg。作用于人体的有效剂量可根据本领域常规方法换算。以下实施例中，采用如下试验材料：DMEM基础培养基、胎牛血清、青霉素链霉素混合液(100×)、0.25％胰蛋白酶-EDTA、二甲基亚砜均为常规市售产品。(+)松萝酸为阿拉丁试剂(上海)公司生产。CCK-8细胞增殖和毒性检测试剂盒(CellCountingKit-8)，为日本同仁化学研究所(Dojindo)产品。流式凋亡检测试剂盒为美国BD公司产品，β-actin为美国百奇生物(Abgent)公司产品。AKT、p-AKT、pS6、S6、p-P38、P38、p-ERK、ERK，均为美国CST公司(CellSignalingTechnology,Inc)产品。HRP-标记的羊抗鼠/兔，为美国圣克鲁兹(SantaCruz)生物技术公司产品。人肺腺癌细胞系A549细胞、人肝癌细胞系SKHEP-1、人肝癌细胞系HepG2细胞，人前列腺癌细胞系PC3细胞、人脐静脉内皮细胞HUVEC均来自美国ATCC生物标准品资源中心；其中，人肺腺癌细胞系A549、人肝癌细胞系SKHEP-1、人肝癌细胞系HepG2、人脐静脉内皮细胞HUVEC细胞用DMEM完全培养基(含有10％的FBS、100U/ml青霉素、100g/ml链霉素)培养；人前列腺癌细胞系PC3细胞用F12K完全培养基(含有10％的FBS、100U/ml青霉素、100g/ml链霉素)培养；细胞培养条件为37℃，5％CO2，饱和湿度培养。裸鼠，BALB/c种系，18-22g，4-5周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，在SPF级环境中饲养。制备例化合物UsenamineA合成方法如下：将(+)松萝酸溶于无水乙醇，在氮气的保护下，加入浓氢氧化铵溶液。80℃搅拌2小时，冷却，浓缩。用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物用氯仿结晶，经鉴定为化合物UsenamineA(产率77％)。将化合物UsenamineA溶于DMSO，得到20mM、40mM的母液，后稀释到工作液浓度用于后续研究。实施例1CCK-8细胞增殖试验采用CCK-8试剂(细胞计数试剂盒，CellCountingKit-8)，测定不同浓度下的UsenamineA对人肺腺癌细胞系A549、人肝癌细胞系SK本文档来自技高网...

【技术保护点】
二苯并呋喃化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述二苯并呋喃化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.二苯并呋喃化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述二苯并呋喃化合物的结构式如下：2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物通过抑制AKT/mTOR信号通路发挥抗肿瘤作用。3.根据权利要求1所述用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物通...

【专利技术属性】
技术研发人员：屠鹏飞，胡仲冬，柴兴云，杨爱琳，于学龙，白睿峰，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：北京,11