青蒿素类化合物在制备治疗神经病理性疼痛和/或并发症的药物中的应用制造技术

本申请涉及一种青蒿素类化合物在制备治疗神经病理性疼痛和/或并发症的药物中的应用。神经病理性疼痛是一种难治性慢性疼痛，至今缺乏安全有效的临床干预手段。青蒿素类药物具有毒性低、安全性高的特点，本申请首次公开青蒿素类药物具有治疗神经病理性疼痛及痛诱发抑郁、焦虑症状的确切而显著的疗效。

Use of artemisinin compounds in the preparation of drugs for the treatment of neuropathic pain and / or complications

The present invention relates to the use of an artemisinin compound in the preparation of a medicament for the treatment of neuropathic pain and / or complications. Neuropathic pain is a refractory chronic pain. So far there is no safe and effective clinical intervention. Artemisinin has the characteristics of low toxicity and high safety. This drug is the first time that artemisinin has a definite and significant effect on the treatment of neuropathic pain and pain, depression and anxiety symptoms.

【技术实现步骤摘要】
青蒿素类化合物在制备治疗神经病理性疼痛和/或并发症的药物中的应用
本申请涉及一种青蒿素类化合物的新制药用途，特别是在制备治疗神经病理性疼痛和/或其并发症药物中的制药用途。
技术介绍
神经病理性疼痛是一种由神经系统的原发损害或功能障碍引发的疼痛。流行病学研究显示，神经病理性疼痛的人群患病率高达8％，中国约有9000万患者急需安全有效的针对性治疗。因病因复杂，神经病理性疼痛难以在疾病早期得到重视，待就医时，约有50％的患者已并发诸如重性抑郁、焦虑等严重的精神类症状。导致痛敏症状延绵反复，严重影响患者生活质量，给患者及社会带来巨大的经济负担与压力。鉴于以上病理特点，神经病理性疼痛急需高效镇痛，长效镇痛，兼顾疼痛诱发的精神症状，毒性低，耐药性低的针对性药物。虽同属于慢性疼痛，神经病理性疼痛与炎症性疼痛存在本质上的差别。现有技术中治疗神经病理性疼痛的临床一线药物有普瑞巴林(Pregabalin,PGB)、三环类抗抑郁药、阿片类镇痛药物。然而现有的药物普遍存在各种问题，药效不能令人满意。普瑞巴林(Pregabalin,PGB)为食品与药品监督管理局批准并大量应用于临床的一线药品。临床研究显示，即便高剂量使用(600mg)也仅对部分患者(约38％)有短暂的镇痛效果。并且，高剂量的使用大大增加了患者头晕、嗜睡、共济失调、意识模糊、乏力、思维异常、视物模糊、运动失调、口干、水肿、体重增加及、注意困难等副反应症的出现，并对抑郁等并发性精神类症状无显著效果。三环类抗抑郁药副反应强烈，具有严重的心脏毒性，导致临床停药率高达15-20％。阿片类镇痛药物则具有耐药性及成瘾的风险，不适合长期使用。由此可见，稳定有效地缓解痛敏症状及并发精神系统症状、降低毒副作用将是神经病理性疼痛新药的研发目标。中国中医科学研究院中药研究所自七十年代开始，在屠呦呦研究员的带领下，进行了对青蒿素类药物的深入研究。现已证明青蒿素类药物具有毒性低、安全性高的特点，已被广泛应用于炎症性疾病中，包括疟疾、系统性红斑狼疮等。除了上述广泛应用的治疗或制药用途以外，青蒿素及其类似物还用于以下与本申请相关的制药用途。CN1561994A(公开日2009年01月12日)公开了青蒿素类药物在治疗类风湿性关节炎中具有一定效果。然而，神经病理性疼痛不同于一般的炎症性疼痛。在诸如类风湿性关节炎等炎症性疼痛中，其中枢敏化过程是依赖于外周损伤性刺激，即依赖于外周炎症的存在及伤害感受神经元的异常激活的，其痛觉症状会伴随外周损伤或炎症的治愈而自然消失。因此，对于炎症性疼痛，外周炎症的缓解在疼痛感的治疗中具有显著的疗效；而神经病理性疼痛在外周损伤或炎症消失后，痛觉症状仍持续而强烈。其内在机理为，初期外周炎症或损伤引发脊髓背角神经元、上行传入神经元及多个脑核团内神经元异常放电，造成外周及中枢敏化，在炎症或外周损伤愈合后，中枢敏化过程依然持续。神经病理性疼痛中，中枢敏化过程虽起源于外周但不依赖于外周损伤，因此在神经病理性疼痛中，仅针对外周损伤或炎症治疗并无显著的疗效。由于病理机理不同，本领域技术人员难以基于青蒿素类药物对风湿性关节炎的效果联想到神经病理性疼痛。CN102884428A(公开日2013年01月16日)记载了青蒿琥酯与抑郁的相关性，然而该表述是由于其中文译文错误地将ARTN基因的英文缩写翻译为青蒿琥酯而产生的，事实上该文件并不包含任何关于青蒿琥酯与抑郁的研究性内容。目前，尚未有任何报道指出青蒿素类药物对神经病理性痛诱发抑郁具有治疗效果。CN103948585A(公开日2014年07月30日)公开了青蒿素类药物在神经退行性疾病中的潜在应用价值。虽然神经退行性疾病和神经病理性疼痛均为涉及神经的疾病。但首先，神经推行性疾病与神经病理性疼痛的病理机制完全不同，因而本领域技术人员难以基于青蒿素类药物对神经退行性疾病的效果联想到神经病理性疼痛。其次，该文件中所有实施例均仅限于细胞水平，本领域技术人员无法由细胞水平的实验效果推断出其在整体动物中的药效，尤其是对于神经病理性疼痛及其并发精神症状，这种病理机理涉及整个神经系统的病症。
技术实现思路
本申请要解决的技术问题为提供一种具有治疗神经病理性疼痛和/或其并发症状性能的化合物、其产品、及其在治疗和制药中的用途。本申请技术方案的第一方面为提供一种用于治疗神经病理性疼痛和/或其并发症状的青蒿素类化合物。所述青蒿素类化合物为：A)：青蒿素，B)：以青蒿素为结构母核，在体内以双氢青蒿素为活性形式的青蒿素衍生物，或C)：A)或B)药学上可接受的盐。进一步地，所述青蒿素类化合物包括但不限于青蒿素、双氢青蒿素、去氧青蒿素、青蒿素甲酯、青蒿素乙酯、蒿甲醚、蒿乙醚和/或青蒿琥酯。进一步地，所述药学上可接受的盐包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸反应而获得的盐。所述青蒿素类化合物是商业上可获得的，并且也可使用本领域技术人员已知的常规方法进行制备。本申请技术方案的第二方面为提供一种用于治疗神经病理性疼痛和/或其并发症状的含青蒿素类化合物的组合物。进一步地，所述组合物包括药物组合物。进一步地，所述药物组合物包含一种或多种可接受的载体、助剂、和/或辅料。进一步地，所述组合物进一步包含已知的治疗神经病理性疼痛和/或其并发精神症状的其他活性成分。本申请技术方案的第三方面为提供一种用于治疗神经病理性疼痛和/或其并发症状的青蒿素类化合物的生产原料。进一步地，所述青蒿素类化合物的生产原料包括青蒿素类化合物的原料药、中药药材、生物合成载体。优选所述青蒿素类化合物的生产原料为中药青蒿。本申请技术方案的第四方面为前述青蒿素类化合物、含青蒿素类化合物的组合物和/或青蒿素类化合物的生产原料在制备治疗、预防和/或缓解神经病理性疼痛和/或其并发症状的药物中的用途。进一步地，所述药物包括常规的多种剂型，包括但不限于口服剂、栓剂、注射剂、涂敷剂。进一步地，所述药物包括常规的多种剂型，包括但不限于脂质体制剂、纳米颗粒制剂、固体分散剂、自乳化剂、经皮给药剂、β-环糊精包合物、磷脂复合物。进一步地，所述药物的给药途径包括静脉内、经皮、皮内、皮下、肌内、腹膜内、口腔、直肠、鼻内或其组合。本申请技术方案的第五方面为前述青蒿素类化合物、含青蒿素类化合物的组合物和/或青蒿素类化合物的生产原料的在治疗、预防和/或缓解神经病理性疼痛和/或其并发症状中的用途。本申请技术方案的第六方面为一种治疗、预防和/或缓解神经病理性疼痛和/或其并发症状中的方法，使用了前述青蒿素类化合物、含青蒿素类化合物的组合物和/或青蒿素类化合物的生产原料。本申请所述神经病理性疼痛为由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。其属于一种慢性疼痛，临床表现包括但不限于自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛、感觉异常。本申请所述神经病理性疼痛并发症状包括精神症状，其包括但不限于抑郁、焦虑、认知功能障碍和/或上述症状的组合。有益效果本申请相较现有针对神经病理性疼痛和/或其并发症的一些药物具有以下效果：1)对神经病理性疼痛具有确定、显著的治疗效果；2)能够同时抑制神经病理性疼痛和抑制其并发症；2)对神经病理性疼痛中的慢性疼痛疗效持久，耐药本文档来自技高网...

【技术保护点】
青蒿素类化合物或其组合在制备治疗、预防或缓解神经病理性疼痛和/或其并发症的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.青蒿素类化合物或其组合在制备治疗、预防或缓解神经病理性疼痛和/或其并发症的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，所述青蒿素类化合物为：A)：青蒿素，B)：以青蒿素为结构母核，在体内以双氢青蒿素为活性形式的青蒿素衍生物，或C)：A)或B)药学上可接受的盐。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述青蒿素类化合物优选青蒿素、双氢青蒿素、去氧青蒿素、青蒿素甲酯、青蒿素乙酯、蒿甲醚、蒿乙醚和/或青蒿琥酯。4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸反应而获得的盐。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述并发症包括精神症状，优选为抑郁、焦虑、认知功能障碍，或上述一种或多种症状的组合。6.如权利要求1-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：林娜，朱春燕，毛志云，许琼虹，
申请(专利权)人：中国中医科学院中药研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11