三唑并吡啶化合物和用于治疗囊性纤维化的方法技术

本发明专利技术涉及式I或IA的化合物和治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I或IA的化合物的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑并吡啶化合物和用于治疗囊性纤维化的方法相关申请本申请要求2014年10月6日提交的美国临时申请号62/060,311的权益。上述申请的完整教导以引用的方式并入本文。背景囊性纤维化(CF)是一种在白种人间每2500个活产新生儿中约有1个受感染的致死的隐性遗传病。(Cohen-Cymberknoh,M等,Am.J.Respir.Crit.CareMed.1463-1471,2011；Boat等,TheMetabolicBasisofInheritedDisease,第6版,第2649-2680页,McGrawHill,NY(1989))。每25个人中约有1个是疾病的携带者。囊性纤维化的主要症状包括慢性肺疾病、胰腺外分泌机能不全以及升高的汗液电解质水平。所述症状与囊性纤维化一致，是一种外分泌病症。(Hantash,F：美国专利申请号20060057593)。CF基因编码cAMP/PKA依赖性需要ATP的膜氯离子通道，所述膜氯离子通道通常见于许多分泌上皮细胞中并且被称为CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节蛋白)目前存在超过1900种的影响CFTR的已知突变，其中许多产生疾病表型。约75％的CF等位基因含有ΔF508突变，在ΔF508突变中，丢失了三联体密码子，从而导致蛋白质的508位处缺失苯丙氨酸。这种改变的蛋白质不能被运输至细胞中的正确位置并且通常被蛋白酶体破坏。能够到达正确位置的少量蛋白质功能较差。(CuthbertAW,BritishJournalofPharmacology,163(1),173–183,2011)。CFTR基因中的突变导致调控跨越某些上皮细胞表面处的顶膜的离子转运的蛋白质的不存在或功能障碍。尽管CFTR主要作为氯通道起作用，但是其具有许多其他作用，包括抑制钠转运通过上皮钠通道、调控外向整流氯通道、ATP通道、细胞内囊泡转运，以及抑制内源性钙激活的氯通道。CFTR还涉及碳酸氢盐-氯离子交换。碳酸氢盐分泌不足导致鲁米那粘蛋白的差溶解性和聚集。增稠的分泌物对胰腺内导管的堵塞导致胰腺组织的自溶作用，使胰腺体被脂肪所取代，从而导致胰腺功能不全和随后的营养不良。在肺中，CFTR机能障碍导致气道表面液体(ASL)耗尽并且使产生附着至气道表面的粘性粘液变稠。结果是粘液纤毛清除率(MCC)降低并且宿主防御能力受损。脱水增稠的分泌物导致有限特殊细菌谱(主要为金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa))的支气管感染和放大的炎症性应答，导致支气管扩张和渐进性阻塞性气道疾病的发展。肺部功能不全造成大多数的与CF相关的死亡。(Cohen-Cymberknoh,M等,Am.J.Respir.Crit.CareMed.1463-1471,2011)。在过去的40年里CF治疗的预后已得到改善。这是通过改进胰酶补充剂、设计药物治疗肺部感染、减少炎症和增加粘液纤毛清除率来实现的。当前，治疗挑战是校正CF的生物化学缺陷并且鉴定用于慢性呼吸道感染的有效治疗。(FrerichsC.等,ExpertOpinPharmacother.10(7),1191-202,2009)。概述本专利技术涉及式I或IA的化合物和治疗CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节蛋白)介导的疾病(具体地囊性纤维化)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I或IA的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的步骤：其中表示单键或双键；每个n、m、p和q独立地选自0、1、2和3；Cy1选自杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；每个R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基、-OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3；另选地，两个R1和R2基团或两个R3和R4基团或R100和R101基团连同其所连接的原子与任何居间原子可一起形成另外任选取代的3、4、5、6或7元环；另选地，两个R3基团或两个R4基团可一起形成氧代基、乙烯基或取代的乙烯基；并且，每个R100和R101选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基。专利技术详述本专利技术涉及式I或IA的化合物和治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I或IA的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的步骤：其中表示单键或双键；每个n、m、p和q独立地选自0、1、2和3；Cy1选自杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；每个R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基、-OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3；另选地，两个R1和R2基团或两个R3和R4基团或R100和R101基团连同其所连接的原子与任何居间原子可一起形成另外任选取代的3、4、5、6或7元环；另选地，两个R1基团、两个R2基团、两个R3基团或两个R4基团可一起形成氧代基、乙烯基或取代的乙烯基；并且每个R100和R101选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基。在优选的实施方案中，本专利技术涉及式II或IIA的化合物和治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式II或IIA的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的步骤：其中表示单键或双键；每个n、m、p和q独立地选自0、1、2和3；Cy1选自杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；每个R1、R2和R3选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基、-OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3；另选地，两个R1和R2基团或两个R3基团或R100和R101基团连同其所连接的原子与任何居间原子可一起形成另外任选取代的3、4、5、6或7元环；每个R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基；另选地，R5和R6基团连同其所连接的原子与任何居间原子可一起形成另本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I或IA的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.06 US 62/060,3111.一种式I或IA的化合物：或其药学上可接受的盐、酯或前药；其中表示单键或双键；每个n、m、p和q独立地选自0、1、2和3；Cy1选自杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；每个R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基、-OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3；另选地，两个R1和R2基团或两个R3和R4基团或R100和R101基团连同其所连接的原子与任何居间原子可一起形成另外任选取代的3、4、5、6或7元环；另选地，两个R3基团或两个R4基团可一起形成氧代基、乙烯基或取代的乙烯基；并且，每个R100和R101选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基。2.一种式II或IIA的化合物：或其药学上可接受的盐、酯或前药；其中表示单键或双键；每个n、m、p和q独立地选自0、1、2和3；Cy1选自杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；每个R1、R2和R3选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基、-OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3；另选地，两个R1和R2基团或两个R3基团或R100和R101基团连同其所连接的原子与任何居间原子可一起形成另外任选取代的3、4、5、6或7元环；每个R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基；另选地，R5和R6基团连同其所连接的原子与任何居间原子可一起形成另外任选取代的3、4、5、6或7元环；另选地，两个R1基团或两个R2基团可一起形成氧代基、乙烯基或取代的乙烯基；并且，每个R100和R101选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基。3.一种式III或IIIA的化合物：或其药学上可接受的盐、酯或前药；其中表示单键或双键；每个n、m、p和q独立地选自0、1、2和3；r为1、2或3；Cy1选自杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；Cy2选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基、碳环基和取代的碳环基；L1不存在或为连接子；优选为烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基；每个R1、R2和R3选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基、-OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3；另选地，两个R1和R2基团或两个R3基团或R100和R101基团连同其所连接的原子与任何居间原子可一起形成另外任选取代的3、4、5、6或7元环；另选地，两个R1基团或两个R2基团可一起形成氧代基、乙烯基或取代的乙烯基；R5选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基；每个R100和R101选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基。4.一种式IV或IVA的化合物：或其药学上可接受的盐、酯或前药；其中表示单键或双键；每个n、m、p和q独立地选自0、1、2和3；r为1、2或3；Cy2选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基、碳环基和取代的碳环基；L1不存在或为连接子；优选为烷基或取代的烷基；芳基或取代的芳基每个R1、R2和R3选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基、-OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3；另选地，两个R1和R2基团或两个R3基团或R100和R101基团连同其所连接的原子与任何居间原子可一起形成另外任选取代的3、4、5、6或7元环；另选地，两个R1基团或两个R2基团可一起形成氧代基、乙烯基或取代的乙烯基；R5选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基；并且，每个R100和R101选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基。5.一种式V或VA的化合物：或其药学上可接受的盐、酯或前药；其中表示单键或双键；每个n、m、p和q独立地选自0、1、2和3；r为1、2或3；Cy2选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基、碳环基和取代的碳环基；L1不存在或为连接子；优选为烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基；每个R2和R3各自选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基、-OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·M·科尔，R·A·纽金特，P·T·史密斯，
申请(专利权)人：弗拉特利发现实验室有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US