用于治疗肿瘤的方法和治疗组合技术

描述了对增加细胞介导的抗肿瘤应答有用的方法和治疗组合。该方法包括向受试者给予治疗有效量的免疫应答调节剂化合物和治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肿瘤的方法和治疗组合本专利技术是根据国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH)授予的[合同号]在政府支持下完成的。政府具有本专利技术的某些权利。背景近年来，为了发现通过刺激免疫系统的某些关键方面连同通过抑制某些其他方面而起作用的新药物化合物，已经付出了巨大的努力，并且取得了显著成功(参见例如美国专利号6039969和6200592)。这些化合物(在本文中称为免疫应答调节剂(IRM))似乎通过被称为Toll样受体(TLR)的基本免疫系统机制起作用来诱导所选择的细胞因子生物合成、共刺激分子的诱导和抗原呈递能力增加。它们可用于治疗多种疾病和病症。例如，某些IRM可用于治疗病毒性疾病(如人乳头状瘤病毒、肝炎、疱疹)、瘤形成(如基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤)、和TH2介导的疾病(如哮喘、过敏性鼻炎、特异性皮炎)、自身免疫疾病(如多发性硬化症)，并且也可用作疫苗佐剂。许多IRM化合物是有机小分子咪唑并喹啉胺衍生物(参见例如美国专利号4689338)，但是许多其他化合物类别也是已知的(参见例如美国专利号5446153；6194425；和6110929；和国际公开号WO2005/079195)，并且还有更多仍在发现中。其他IRM具有更高的分子量，例如寡核苷酸，包括CpG(参见例如美国专利号6194388)。鉴于IRM的巨大治疗潜力，并且尽管已经完成了重要的工作，但是存在大量持续的需求来扩展它们的用途和治疗益处。特别地，需要研究增强抗肿瘤免疫应答和结果的新方法和治疗组合。概述免疫系统对诸如肿瘤的威胁的应答通过高度复杂的免疫激活和失活信号传导途径来调节或控制。信号传导途径和补偿反馈机制如何相互作用以影响抗肿瘤免疫应答的全部仅部分地被理解，并且因此提供了用以鉴别新治疗组合和方法的机会。IRM化合物通过免疫系统的TLR途径起作用，以激活多种细胞介导的抗肿瘤免疫应答(例如，T细胞激活)。已知免疫系统天然地利用一系列被称为检查点受体作为下调激活的免疫细胞(例如T细胞)的补偿手段，以便免受自身免疫。许多肿瘤已经进化出通过向检查点受体表达激动性表面蛋白来逃避肿瘤环境中的抗肿瘤免疫应答的方法。涉及免疫激活与IRM化合物的组合和用免疫检查点抑制剂化合物阻断免疫检查点通路的方法应有助于维持和增强IRM引发的抗肿瘤免疫应答。已经发现，IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺[具有化学式(I)的化合物]与至少一种免疫检查点抑制剂化合物组合给予增强了对肿瘤的免疫应答。已经进一步发现，具有化学式(I)的IRM化合物与至少一种免疫检查点抑制剂化合物的组合可以导致抗肿瘤应答的令人惊讶的改善，这如与单独使用具有化学式(I)的IRM化合物或免疫检查点抑制剂化合物(即不组合使用)的单独治疗相比显著降低的肿瘤生长速率所证明的。还意外地发现，当使用全身性给予(腹膜内)一种或多种免疫检查点抑制剂化合物并且以使其主要定位并保持在肿瘤部位的方式给予(瘤内注射)具有化学式(I)的化合物的方法时，也可以抑制远离瘤内注射部位的肿瘤生长。这个结果甚至在仅免疫检查点抑制剂化合物的全身性给予(没有给予具有化学式(I)的化合物)已显示出很大程度上无效的免疫检查点抑制剂化合物的剂量浓度下发生。因此，在一方面，本披露提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露提供了一种用于抑制受试者的肿瘤细胞生长的方法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露提供了一种用于增加包括肿瘤细胞的细胞群体的细胞介导的免疫应答的方法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露提供了一种用于治疗肿瘤的治疗组合，该治疗组合包括治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露提供了一种用于增加细胞群体的细胞介导的免疫应答的治疗组合，该治疗组合包括治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。为了方便起见，如本文使用的术语“N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺”和“具有化学式(I)的化合物”和“具有化学式(I)的IRM化合物”可互换地使用。N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺[具有化学式(I)的化合物]：如本文使用的，“一个/种”、“该”、“至少一个/种”和“一个/种或多个/种”可互换地使用。另外在本文中，借助端点对数值范围进行的描述包括隶属该范围的全部数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。“激动剂”是指可以与受体(如TLR)组合以诱导细胞活性的化合物。激动剂可以是直接结合受体的配体。可替代地，激动剂可以间接地与受体组合，通过例如(a)与直接结合受体的另一种分子形成复合物，或(b)另外导致另一种化合物的修饰使得该另一种化合物结合该受体。关于TLR，激动剂可以被称为特定TLR或TLR的特定组合(例如，TLR7/8激动剂-是TLR7和TLR8两者的激动剂)的激动剂。“拮抗剂”是指可以与受体(如免疫检查点受体)组合以阻断细胞活性的化合物。拮抗剂可以是直接结合受体的配体。可替代地，拮抗剂可以间接地与受体组合，通过例如(a)与直接结合受体的另一种分子形成复合物，或(b)另外导致另一种化合物的修饰使得该另一种化合物直接结合该受体。“减轻”是指特定病症的症状或临床体征特性的程度、严重性、频率和/或可能性的任何降低。“抗体片段”是指保留亲本抗体对配体的至少一些结合功能的抗体的亚部分。“抗体衍生物”是指抗体或抗体片段的化学修饰型式。衍生物的一些实例包括附接到其他功能性分子(例如PEG基团、肽、蛋白质或其他抗体)上。“阻断”(block、blocking、blockade)以及其变体具有与“抑制”(inhibit、inhibiting、inhibition)以及其变体相同的含义。术语“阻断”意在包括部分和完全阻断两者。“细胞介导的免疫活性”是指被认为是细胞介导的免疫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括向该受试者给予治疗有效量的第一免疫检查点抑制剂化合物；以及向该受试者给予治疗有效量的IRM化合物；其中该IRM化合物是N‑(4‑{[4‑氨基‑2‑丁基‑1H‑咪唑并[4，5‑c]喹啉‑1‑基]氧基}丁基)十八酰胺，或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.01 US 62/0321491.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括向该受试者给予治疗有效量的第一免疫检查点抑制剂化合物；以及向该受试者给予治疗有效量的IRM化合物；其中该IRM化合物是N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺，或其药学上可接受的盐。2.一种用于治疗肿瘤的治疗组合，包括：治疗有效量的第一免疫检查点抑制剂化合物；以及治疗有效量的IRM化合物，其中该IRM化合物是N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺，或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的治疗组合，其中将该第一免疫检查点抑制剂化合物掺入第一药学上可接受的配制品中。4.如权利要求3所述的方法或治疗组合，其中该第一药学上可接受的配制品是水性配制品。5.如权利要求3或4所述的方法，其中将该第一药学上可接受的配制品直接注射到肿瘤中。6.如权利要求3或4所述的方法，其中将该第一药学上可接受的配制品通过静脉内输注给予。7.如权利要求1和3-6中任一项所述的方法或如权利要求2-4中任一项所述的治疗组合，其中将该IRM化合物掺入第二药学上可接受的配制品中。8.如权利要求7所述的方法或治疗组合，其中该第二药学上可接受的配制品包含芝麻油和乙醇。9.如权利要求8所述的方法或治疗组合，其中该乙醇以从1wt-％至9wt-％的量存在于该第二药学上可接受的配制品中。10.如权利要求9所述的方法或治疗组合，其中该乙醇以从7wt-％至8wt-％的量存在于该第二药学上可接受的配制品中。11.如权利要求7所述的方法或如权利要求7所述的治疗组合，其中将该IRM化合物掺入脂质体配制品中。12.如权利要求7-11中任一项所述的方法或治疗组合，其中将该第二药学上可接受的配制品直接注射到肿瘤中。13.如权利要求1和3-12中任一项所述的方法或如权利要求2-4和7-11中任一项所述的治疗组合，其中该免疫检查点抑制剂化合物是CTLA-4受体抑制剂、PD-1受体抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、LAG-3受体抑制剂、TIM-3受体抑制剂、BTLA受体抑制剂或KIR受体抑制剂。14.如权利要求1和3-13中任一项所述的方法或如权利要求2-4、7-11和13中任一项所述的治疗组合，其中该免疫检查点抑制剂化合物是抗体或抗体片段。15.如权利要求14所述的方法或治疗组合，其中该免疫检查点抑制剂化合物是抗CTLA-4受体抗体、抗PD-1受体抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体。16.如权利要求1和3...

【专利技术属性】
技术研发人员：J瓦西拉科斯，W奥弗维克，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，得克萨斯系统大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国,US