作为Janus激酶抑制剂的乙基N‑Boc哌啶基吡唑并吡啶酮制造技术

本发明专利技术提供了式I的化合物，其为JAK抑制剂，并因此可用于治疗JAK介导的疾病如类风湿性关节炎、哮喘、COPD和癌症。本发明专利技术提供了作为JAK的抑制剂的新型化合物。本发明专利技术还提供了使用该新型化合物治疗和预防JAK介导的疾病和病况的方法，以及含有该化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Janus激酶抑制剂的乙基N-Boc哌啶基吡唑并吡啶酮专利技术背景蛋白激酶是通过向蛋白质底物添加磷酸酯基团来调节其靶蛋白的活性的一类酶。激酶在许多生理过程中起到重要作用，所述生理过程包括细胞分裂、分化、细胞内稳态和信号转导。激酶可以通过其靶标细分为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。酪氨酸激酶进一步细分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。哺乳动物的Janus激酶（JAK）家族成员是非受体酪氨酸激酶。JAK家族具有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1、JAK2和TYK2是普遍表达的，而JAK3表达限于造血细胞。JAK家族涉及来自70种以上的不同细胞因子的细胞内信号转导。细胞因子与它们的细胞表面受体结合，导致受体二聚和随后的JAK酪氨酸激酶的激活/磷酸化。该JAK与受体在组成上相关，或在细胞因子结合时被募集。在受体上的特异性酪氨酸残基随后通过活化的JAK磷酸化并充当STAT蛋白的停泊位点。STAT通过JAK磷酸化，二聚化，随后易位至细胞核，在那里它们结合特异性DNA元件并激活基因转录。JAK1结合所有JAK同种型以细胞因子依赖性方式发出信号。JAK对许多生理功能至关重要。这已经使用缺乏特异性JAK的遗传工程小鼠模型得到证实。Jak1-/-小鼠在围产期死亡，而Jak2-/-小鼠在红细胞生成方面存在缺陷并在E12天左右死亡。Jak3-/-小鼠可以存活，但是具有T细胞、B细胞和NK细胞存在缺陷的SCID表型。TYK2-/-小鼠表现出超IgE综合征的特征。这些表型证明了JAK活性在体内的重要和非冗余的作用（K.Ghoreschi,A.Laurence,J.J.O'Shea,Immunol.Rev.228,273(2009)）。此外，JAL酶中的突变已经与人类的疾病相关联。JAK3（或同源的共同γ链细胞因子受体）中的失活突变导致严重的SCID表型（J.J.O'Shea,M.Pesu,D.C.Borie,P.S.Changelian,Nat.Rev.DrugDiscov.3,555(2004)）。TYK2的缺失导致超IgG综合征和提高的感染风险（Y.Minegishi等人,Immunity.25,745(2006)）。对JAK1和JAK2还没有报道过失活突变，这与来自证实JAK1和JAK2缺陷小鼠无法存活的小鼠的数据一致。但是，已经确定了导致组成型活性JAK2的几种突变，其导致骨髓增生性疾病，并证实了JAK2在造血过程中的核心作用（O.bdel-Wahab,Curr.Opin.Hematol.18,117(2011)）。JAK2是涉及关键造血细胞因子IL-3、GMCSF、EPO和TPO的信号转导的唯一JAK家族成员。通过在自身免疫性疾病与肿瘤的临床试验中使用泛JAK抑制剂已经支持了证实JAK激酶活性在自身免疫性疾病、造血和肿瘤中的核心作用的大量小鼠与人类遗传数据（参见K.Ghoreschi等人,Immunol.Rev.228,273(2009)，和A.Quintas-Cardama,H.Kantarjian,J.Cortes,S.Verstovsek,Nat.Rev.DrugDiscov.10,127(2011)）。已经积累了相当多的文献将JAK/STAT途径与各种疾病和病况连接在一起，包括过度增生性疾病和癌症如白血病和淋巴瘤，免疫和炎性疾病如移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、过敏、类风湿性关节炎、I型糖尿病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症。专利技术概述本专利技术提供作为JAK的抑制剂的新型化合物。本专利技术还提供了使用所述新型化合物治疗和预防JAK介导的疾病和病况的方法，以及含有该化合物的药物组合物。专利技术详述本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：A选自芳基和杂芳基；m为0、1或2；R1选自氢、C1-2烷基、氟和羟基；R2选自：氢、卤素、氧代（=O）、C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、螺环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、螺杂环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基、(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基、C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、杂芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C1-10烷基磺酰基、C1-10杂烷基磺酰基、(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基磺酰基、杂芳基C0-10烷基磺酰基、芳基C0-10烷基磺酰基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、C1-10杂烷基氨磺酰基、(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨磺酰基、杂芳基C0-10烷基氨磺酰基、芳基C0-10烷基氨磺酰基、(C1-10烷基)1-2氨基、-CO2(C0-10烷基)、-(C0-10烷基)CO2H、-SO2CF3、-SO2CF2H、-SO2CH2CF3、C1-10烷基亚磺酰基、C1-4酰基氨基C0-10烷基、羟基、-(C1-10烷基)OH、C1-10烷氧基C0-10烷基、氰基、(C1-6烷基)氰基、氰基C1-6烷基，和C1-6卤代烷基。其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代；各R3独立地选自：C1-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、卤素、C1-6卤代烷基，和氧代；各R4独立地选自：C1-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、卤素、羟基、-(C1-10烷基)OH、C1-6卤代烷基，和氧代。本专利技术的代表性化合物包括但不限于下列化合物及其药学上可接受的盐：4-(3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-叔丁基-5-[[1-(1-叔丁基-6-乙基-2-氧代-1,3-氧氮杂环辛烷-6-基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-1,1-二酮；4-乙基-4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.22 CN PCT/CN2014/0891391.式I的化合物或其药学上可接受的盐：A选自芳基和杂芳基；m为0、1或2；R1选自氢、C1-2烷基、氟和羟基；R2选自：氢、卤素、氧代（=O）、C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、螺环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、螺杂环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基、(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基、C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、杂芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C1-10烷基磺酰基、C1-10杂烷基磺酰基、(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基磺酰基、杂芳基C0-10烷基磺酰基、芳基C0-10烷基磺酰基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、C1-10杂烷基氨磺酰基、(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨磺酰基、杂芳基C0-10烷基氨磺酰基、芳基C0-10烷基氨磺酰基、(C1-10烷基)1-2氨基、-CO2(C0-10烷基)、-(C0-10烷基)CO2H、-SO2CF3、-SO2CF2H、-SO2CH2CF3、C1-10烷基亚磺酰基、C1-4酰基氨基C0-10烷基、羟基、-(C1-10烷基)OH、C1-10烷氧基C0-10烷基、氰基、(C1-6烷基)氰基、氰基C1-6烷基，和C1-6卤代烷基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代；各R3独立地选自：C1-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、卤素、C1-6卤代烷基，和氧代；各R4独立地选自：C1-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、卤素、羟基、-(C1-10烷基)OH、C1-6卤代烷基，和氧代。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：氢、卤素、氧代（=O）、C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、螺环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、螺杂环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C1-10烷基磺酰基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基磺酰基、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-(C0-10烷基)CO2H、-(C1-10烷基)OH、C1-10烷氧基C0-10烷基、氰基C1-6烷基，和C1-6卤代烷基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：羧基、(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷)羰基、环己基、哌啶基、吗啉基羰基、氮杂环庚烷基、((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、氰基甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基)羰基、硫代吗啉基羰基、((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯烷基、叔丁基氨基甲基、2,2,2-三氟乙基、吡咯烷基磺酰基、氟、甲氧基甲基、羟甲基、(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸基)羰基、((1R,5S)6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)羰基、(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)羰基、1,4-硫氮杂环庚烷基羰基、硫氮杂环庚烷基羰基、1,4-氧氮杂环庚烷基羰基、氧氮杂环庚烷基羰基、(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚基)羰基；二甲基氨磺酰基、叔丁基和甲基磺酰基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代。4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：、异吲哚啉基二基、吡啶基二基、、和吲哚啉基二基。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3独立地选自：C1-10烷基、氧代、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、卤素和C1-6卤代烷基。6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3独立地选自：甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、氟、氧代、羟基、异丙基、硫代吗啉基、异丁基和二氟甲基。7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢，并且R4选自：甲基、氟、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、叔丁基氨基、甲氧基、羟基、氧代、异丙基、硫代吗啉基和异丁基。8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，选自：4-(3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-叔丁基-5-[[1-(1-叔丁基-6-乙基-2-氧代-1,3-氧氮杂环辛烷-6-基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-1,1-二酮；4-乙基-4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-{[2-(噁烷-4-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-((4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-((4-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-((3-(氰基甲基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-(3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-((1S,4S)-5-氧杂-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-乙基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(3-(二氟甲基)-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-乙基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]...

【专利技术属性】
技术研发人员：ME斯科特，D古伊林，D莫里纳里，S卡特塔，P富勒，C丁斯莫雷，N康，Y拜，J付，Y刘，Z张，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US