用于治疗癌症的联合方法技术

本发明专利技术涉及治疗肿瘤的方法，所述方法包括经由直接注射或全身施用或囊内施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA至所述肿瘤或癌症，联合经由全身途径将免疫刺激物质共同施用至哺乳动物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的联合方法领域本专利技术涉及治疗肿瘤的方法，所述方法包括经由直接注射或全身施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA至肿瘤或癌症，联合经由全身途径将免疫刺激物质共同施用至哺乳动物。相关申请该申请要求于2014年2月27日提交的标题为“用于治疗癌症的联合方法”的澳大利亚临时专利申请第2014900647号的优先权权益，将其全部内容通过引用并入本文。背景在最近的临床试验中，用于黑素瘤治疗的数种新免疫治疗方法显示有希望的结果。在2011年3月，由美国食品药品管理局(FDA)批准了基于抗体的疗法——伊匹单抗(ipilimumab)，在III期临床试验中，其在患有转移性黑素瘤的患者中表现出改善的总存活。伊匹单抗(商品名：Bristol-MyersSquibb)是靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)(CD152)蛋白的单克隆抗体。已知通过CTLA-4的信号转导对细胞毒性T-淋巴细胞(CTL)具有抑制作用，用伊匹单抗阻断该抑制信号，CTL能够成功地靶向破坏癌细胞。在黑素瘤患者中，相比于用糖蛋白100(gp100)肽疫苗治疗的患者的6.4个月的总存活，单独用伊匹单抗的总存活是10.1个月[Hodi,etal.,2010]。在III期研究中，在单独进行伊匹单抗治疗之后，先前治疗的晚期黑素瘤患者的应答率是11％，以及在对未经治疗的患者进行伊匹单抗加达卡巴嗪(dacarbazine)疗法中应答率是15％[Hodi,etal.,2010；Robert,etal.,2011]。在这些试验中，清楚地显示用伊匹单抗具有改善的总存活，如明显的是，死亡的概率降低34％(与疫苗相比)和28％(与单独的达卡巴嗪相比)。当伊匹单抗与达卡巴嗪联合使用时，与达卡巴嗪单一疗法的8.1个月相比，最佳总应答的中值持续时间是19.3个月。癌症免疫疗法所靶向的另一免疫关卡分子是活化的T细胞、B细胞和骨髓细胞的表面上存在的程序性细胞死亡1(PD-1)(CD279)[Keir,etal.,2008]。当程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)(CD274)或PDL-2(CD273)分子与PD-1受体结合时，T细胞被抑制，由此限制了潜在的抗肿瘤应答。当前，存在一系列这样的抗体，其被设计来靶向PD-1和PD-L1作为刺激抗肿瘤T细胞免疫力的工具，即纳武单抗(nivolumab)(BMS-936558,Bristol-MyersSquibb)和抗PD-L1抗体BMS-936559[Brahmer,etal.,2012；Topalian,etal.,2012]。这些针对PD-1和PD-L1的抗体与CTLA-4联合已被用于一系列临床前研究以及III期人体试验中[Curranetal,2010；Merelli,2014；Ottetal,2013]。柯萨基病毒(Coxsackievirus)A21(CVA21)是天然存在的小核糖核酸病毒，其具有优选感染并破坏携带病毒细胞进入受体细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和/或衰变加速因子(DAF)的恶性细胞的能力。先前，在一系列利用免疫缺陷小鼠的临床前异种移植模型中，我们已证明了CVA21针对黑素瘤细胞，以及针对诸如乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌的其它癌症[Shafren,etal.,2004；Au,etal.,2005；Auetal.,2007；WO2001/037866]；和针对血液癌[WO/2006/017914]的功效。仍需要用于治疗、缓解或预防癌症的新的且改善的方法以及改善患有肿瘤或癌症的对象存活的方法。专利技术概述专利技术人提出，CVA21感染并随后裂解肿瘤细胞导致含有刺激抗肿瘤免疫力的黑素瘤抗原的细胞碎片的释放，由此作为特化的原位癌症疫苗。首先，我们建立了免疫活性B16-ICAM-1黑素瘤模型，其中使通常对CVA21有抗性的B16细胞转染有人ICAM-1，使得它们允许被感染。考虑到大多数癌症疫苗通常对抗肿瘤免疫力的微弱诱导[Blanchard,etal.,2013；Garbe,etal.,2011]，我们研究了免疫刺激作用的抗PD-1抗体与CVA21病毒疗法联合的使用，和分别地免疫刺激作用的抗CTLA-4抗体与CVA21病毒疗法联合的使用，以及CVA21病毒疗法与抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体二者联合的使用。如本文所证明的，在黑素瘤的鼠B16-ICAM-1模型中，靶向免疫关卡分子的免疫刺激物质(本文所例示的通过使用鼠抗PD-1抗体和鼠抗CTLA-4抗体)与溶瘤CVA21的联合使用将在治疗上有益于降低肿瘤负担、肿瘤破溃率并延长存活。在一方面，本专利技术提供用于治疗对象中的癌症的方法，所述方法包括经由向肿瘤直接注射或者向所述对象全身施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA，联合经由全身途径将免疫刺激物质共同施用至所述对象。在一方面，本专利技术提供用于治疗对象中的膀胱癌的方法，所述方法包括经由向肿瘤直接注射或者向所述对象全身施用或囊内施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA，联合经由全身途径将免疫刺激物质共同施用至所述对象。在实施方案中，溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA选自小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)。在实施方案中，溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA选自与肿瘤细胞表面上的细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和/或衰变加速因子(DAF)结合的小核糖核酸病毒科病毒。在实施方案中，溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA选自与肿瘤细胞表面上的细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和/或衰变加速因子(DAF)结合的肠病毒属(enterovirus)。在实施方案中，肠病毒是人肠病毒C。在实施方案中，溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA选自与肿瘤细胞表面上的细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和/或衰变加速因子(DAF)结合的A组柯萨基病毒(Coxsackievirus)。在实施方案中，溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA是柯萨基病毒A21。在实施方案中，免疫刺激物质是靶向选自以下免疫关卡分子的物质：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、CD134、CD134L、CD137、CD137L、CD80、CD86、B7-H3、B7-H4、B7RP1、ICOS、TIM3、GAL9、CD28或OX-40。在实施方案中，免疫刺激物质选自与表面表达的PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4或OX-40特异性结合的物质。在实施方案中，免疫刺激物质选自与表面表达的PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4或OX-40特异性结合的单克隆抗体。在实施方案中，所述方法包括在经由全身途径施用免疫刺激物质之前，经由直接注射或全身施用或囊内施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA。在实施方案中，所述方法包括在经由全身途径将免疫刺激物质施用至对象之后，经由直接注射或全身施用或囊内施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA。在实施方案中，与不存在所述治疗情况下预计的存活时间相比，治疗为对象提供了增长的存活时间。在实施方案中，与不存在所述治疗情况下预计的肿瘤生长相比，治疗提供肿瘤生长的阻滞。在一方面，本专利技术提供了溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA在制备用于治疗患有癌症对象的药物中的用途，其中所述药物用于与经由全身途径递送至对象的免疫刺激物质联合使用，并且其中所述药物用于经由向肿瘤直接注射或向本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗对象中的癌症的方法，所述方法包括经由向肿瘤直接注射或者向所述对象全身施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA，联合经由全身途径将免疫刺激物质共同施用至所述对象。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.27 AU 20149006471.用于治疗对象中的癌症的方法，所述方法包括经由向肿瘤直接注射或者向所述对象全身施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA，联合经由全身途径将免疫刺激物质共同施用至所述对象。2.用于治疗对象中的膀胱癌的方法，所述方法包括经由向肿瘤直接注射或者向所述对象全身施用或囊内施用而递送溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA，联合经由全身途径将免疫刺激物质共同施用至所述对象。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA选自小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA选自与肿瘤细胞表面上的细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和/或衰变加速因子(DAF)结合的小核糖核酸病毒科的病毒。5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA选自与肿瘤细胞表面上的细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和/或衰变加速因子(DAF)结合的肠病毒属(enterovirus)。6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA选自与肿瘤细胞表面上的细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和/或衰变加速因子(DAF)结合的A组柯萨基病毒(Coxsackievirus)。7.如权利要求1或2所述的方法，其中所述溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA是柯萨基病毒A21。8.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫刺激物质选自与表面表达的PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4或OX-40特异性结合的物质。9.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫刺激物质选自与表面表达的PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4或OX-40特异性结合的单克隆抗体。10.如权利要求1或2所述的方法，其中在经由全身途径施用免疫刺激物质之前，经由直接注射或全身施用或囊内施用而递送所述溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA。11.如权利要求1或2所述的方法，其中在经由全身途径将免疫刺激物质施用至所述对象之后，经由直接注射或者全身施用或囊内施用而递送所述溶瘤病毒或溶瘤病毒的RNA。12.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症或肿瘤选自：前列腺癌、乳腺癌、卵巢...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·雪弗伦，G·G·奥，
申请(专利权)人：溶瘤病毒有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU