SMYD抑制剂制造技术

本披露提供了具有化学式(I)的经取代的甲酰胺和磺酰胺：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SMYD抑制剂
本公开提供作为SMYD蛋白抑制剂(例如SMYD3和SMYD2抑制剂)的甲酰胺和磺酰胺，以及治疗其中SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的抑制提供益处的病症和疾病的治疗方法。
技术介绍
基因表达的表观遗传调节是蛋白质产生和细胞分化的一个重要生物决定因素并且在许多人类疾病中发挥重要的致病作用。表观遗传调节涉及遗传物质的可遗传修饰而不改变该遗传物质的核苷酸序列。典型地，通过对DNA和蛋白质(例如，组蛋白)进行选择性的且可逆的修饰(例如，甲基化)来介导表观遗传调节，该修饰控制染色质的转录活性态与非转录活性态之间的构象转变。这些共价修饰可以通过诸如甲基转移酶(例如，SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2))的酶来控制，其中许多与可引起人类疾病的遗传改变相关，例如增生性紊乱。因此，需要开发能够抑制SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的活性的小分子。
技术实现思路
在一方面中，本披露提供了由以下化学式I-XVIII中的任一个表示的甲酰氨基和磺酰胺化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，在本文中统称为“本披露的化合物”。在另一方面中，本披露提供了本披露的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。在另一方面中，本披露提供了在哺乳动物中抑制SMYD蛋白，例如SMYD3或SMYD2或两者的方法，包括向哺乳动物给予有效量的至少一种本披露的化合物。在另一方面中，本披露提供了用于治疗疾病、紊乱或病症(例如癌症)的方法，该疾病、紊乱或病症对SMYD蛋白如SMYD3或SMYD2或两者的抑制具有响应，该方法包括给予治疗有效量的本披露的化合物。在另一个方面中，本披露提供了本披露的化合物作为SMYD3的抑制剂的用途。在另一个方面中，本披露提供了本披露的化合物作为SMYD2的抑制剂的用途。在另一个方面中，本披露提供了披露的化合物作为SMYD蛋白质的抑制剂的用途。在另一个方面中，本披露提供了用于治疗疾病、紊乱或病症的药物组合物，该疾病、紊乱或病症对SMYD蛋白(例如SMYD3或SMYD2)或两者的抑制具有响应，其中该药物组合物包含治疗有效量的本披露的化合物，该化合物与一种或多种药学上可接受的载体成混合物。在另一个方面中，本披露提供了本披露的化合物，用于在哺乳动物中治疗癌症，例如乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肾癌、肝癌、头颈部癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、食道癌、肺癌和前列腺癌。在另一个方面中，本披露提供了本披露的化合物，用于在制备用以治疗哺乳动物癌症的药物中使用。在另一个方面中，本披露提供了包含本披露的化合物的试剂盒。本披露的另外的实施例和优点将在以下的说明中予以部分阐明，并且将由该说明变得清楚，或者通过本披露的实践来了解。将借助于在所附权利要求书中特别指出的元件以及组合来实现和获得本披露的这些实施例和优点。应理解，如所声明的前面的总结以及以下的详细描述都只是示例性和说明性的，而不限制所要求的专利技术。具体实施方式本披露的一个方面是基于本披露的化合物作为SMYD蛋白质的抑制剂的用途。鉴于该性质，本披露的化合物对于治疗疾病、紊乱或病症(例如癌症)是有用的，该疾病、紊乱或病症对SMYD蛋白的抑制具有响应。本专利技术披露的一个方面是基于本披露的化合物作为SMYD3的抑制剂的用途。鉴于该性质，本披露的化合物对于治疗疾病、紊乱或病症(例如癌症)是有用的，该疾病、紊乱或病症对SMYD3的抑制具有响应。本专利技术披露的一个方面是基于本披露的化合物作为SMYD2的抑制剂的用途。鉴于该性质，本披露的化合物对于治疗疾病、紊乱或病症(例如癌症)是有用的，该疾病、紊乱或病症对SMYD2的抑制具有响应。在一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物：及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中A选自下组，该组由以下各项组成：1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1-咪唑基、1-异喹啉基、1-吡唑基、2-(1,2,3,4-四氢喹啉基)、2-苯并[d]咪唑基、2-苯并[d]噻唑基、2-色烯基-4-酮、2-呋喃基、2-咪唑并[1,2-b]哒嗪基、2-咪唑基、2-吲哚基、2-萘基、2-吡嗪基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、2-噻唑并[5,4-c]吡啶基、2-噻唑基、2-硫代苯基、3-(1,2,3,4-四氢异喹啉)、3-(1,2,4-噁二唑基)、3-咪唑并[1,2-a]嘧啶基、3-吲唑基、3-吲哚基、3-异噻唑基、3-吡唑基、3-哒嗪基、3-吡啶基-2-酮、3-吡啶基、3-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3-喹啉基、4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基)、4-环己烷基-1-胺、4-咪唑基、4-吲哚啉基-2-酮、4-吲哚基、4-异噻唑基、4-噁唑基、4-哌啶基、4-吡唑基、4-吡啶基、4-喹啉基、5-(1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑基-2-酮)、5-(1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-2-酮)、5-(1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基-2-酮)、5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基)、5-(2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑基-3-酮)、5-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、5-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、5-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、5-苯并[d]噁唑基-2(3H)-酮、5-二环[2.2.1]庚基-2-烯、5-吲哚啉基-2,3-二酮、5-吲哚啉基-2-酮、5-吲哚基、5-异吲哚啉基-1-酮、5-异噁唑基、5-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5-吡唑基、5-嘧啶基、5-噻唑基、6-(1,2,3,4-四氢化萘基)、6-(3,4-二氢喹啉基-2(1H)-酮)、6-(3,4-二氢喹喔啉基-2(1H)-酮)、6-(4,5-二氢哒嗪基-3(2H)-酮)、6-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、6-苯并[d]咪唑基、6-苯并[d]噁唑基-2(3H)-酮、6-苯并[d]噻唑基、6-色烯基-2-酮、6-咪唑并[2,1-b]噻唑、6-吲唑基、6-吲哚啉基-2-酮、6-吲哚基、6-异喹啉基、6-喹啉基、6-喹喔啉基、6-喹喔啉基-2(1H)-酮、7-(3,4-二氢喹啉基-2(1H)-酮)、7-(3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮)、7-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、7-吲哚啉基-2-酮、7-喹啉基、8-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、环丙烷基、苯基、4-(丙-1-烯-1-基)-咪唑、1-丁烷基-咪唑、仲丁基环丙烷、2-(乙基磺酰基)丙烷基、1-异丁基吡咯烷、4-吡啶基1-氧化物、和5-苯并[c][1,2,5]噁二唑基1-氧化物，其各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、(甲酰氨基)烷基、(环烷基)烷基、任选地被取代的C3-12环烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14元杂芳基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、芳烷基、-N(H)C(＝O)R6、-C(＝O)R7、和-S(＝O)2R8；Y选自下组，该组由以下各项组成：-C(R5a)(R5b)C(＝O)-、-C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.10 US 62/048,773;2015.04.13 US 62/146,7991.一种具有化学式I的化合物：或其药学上可接受的盐或水合物，其中：A选自下组，该组由以下各项组成：1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1-咪唑基、1-异喹啉基、1-吡唑基、2-(1,2,3,4-四氢喹啉基)、2-苯并[d]咪唑基、2-苯并[d]噻唑基、2-色烯基-4-酮、2-呋喃基、2-咪唑并[1,2-b]哒嗪基、2-咪唑基、2-吲哚基、2-萘基、2-吡嗪基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、2-噻唑并[5,4-c]吡啶基、2-噻唑基、2-硫代苯基、3-(1,2,3,4-四氢异喹啉)、3-(1,2,4-噁二唑基)、3-咪唑并[1,2-a]嘧啶基、3-吲唑基、3-吲哚基、3-异噻唑基、3-吡唑基、3-哒嗪基、3-吡啶基-2-酮、3-吡啶基、3-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3-喹啉基、4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基)、4-环己烷基-1-胺、4-咪唑基、4-吲哚啉基-2-酮、4-吲哚基、4-异噻唑基、4-噁唑基、4-哌啶基、4-吡唑基、4-吡啶基、4-喹啉基、5-(1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑基-2-酮)、5-(1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-2-酮)、5-(1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基-2-酮)、5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基)、5-(2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑基-3-酮)、5-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、5-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、5-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、5-苯并[d]噁唑基-2(3H)-酮、5-二环[2.2.1]庚基-2-烯、5-吲哚啉基-2,3-二酮、5-吲哚啉基-2-酮、5-吲哚基、5-异吲哚啉基-1-酮、5-异噁唑基、5-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5-吡唑基、5-嘧啶基、5-噻唑基、6-(1,2,3,4-四氢化萘基)、6-(3,4-二氢喹啉基-2(1H)-酮)、6-(3,4-二氢喹喔啉基-2(1H)-酮)、6-(4,5-二氢哒嗪基-3(2H)-酮)、6-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、6-苯并[d]咪唑基、6-苯并[d]噁唑基-2(3H)-酮、6-苯并[d]噻唑基、6-色烯基-2-酮、6-咪唑并[2,1-b]噻唑、6-吲唑基、6-吲哚啉基-2-酮、6-吲哚基、6-异喹啉基、6-喹啉基、6-喹喔啉基、6-喹喔啉基-2(1H)-酮、7-(3,4-二氢喹啉基-2(1H)-酮)、7-(3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮)、7-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、7-吲哚啉基-2-酮、7-喹啉基、8-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、环丙烷基、苯基、4-(丙-1-烯-1-基)-咪唑、1-丁烷基-咪唑、仲丁基环丙烷、2-(乙基磺酰基)丙烷基、1-异丁基吡咯烷、4-吡啶基1-氧化物，和5-苯并[c][1,2,5]噁二唑基1-氧化物，其中的每个可任选地被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、(甲酰氨基)烷基、(环烷基)烷基、任选地被取代的C3-12环烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14元杂芳基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、芳烷基、N(H)C(＝O)R6、-C(＝O)R7、和-S(＝O)2R8；Y选自下组，该组由以下各项组成：-C(R5a)(R5b)C(＝O)-、-C(＝O)-、和S(＝O)2-；B选自下组，该组由以下各项组成：C1-10亚烷基、任选地被取代的C3-12环亚烷基、任选地被取代的C6-14芳基烯基、任选地被取代的4-至14-元杂环烯基，和-C(H)R1R2，其条件是B不是任选地被取代的吡咯烷基；X选自下组，该组由以下各项组成：-N(R3)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R3)-、N(R3)S(＝O)2-、S(＝O)2C(R4)(H)-、-C(＝O)-、C(＝O)N(R3)-、-N(R3)C(＝O)-、-C(＝O)O-、OC(＝O)-、-C(＝O)C(R4)(H)N(R3)-、N(R3)C(＝O)C(R4)(H)-、和-C(＝O)C(R4)(H)-；或X不存在；Z选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被取代的C1-6烷基、氟烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、(环烷基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羟基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、(羟基烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、任选地被取代的5-至14元杂芳基、任选地被取代的C3-12环烷基、芳烷基、和(杂芳基)烷基；或Z是-CH(R9a)(R9b)；R9a选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、氟烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、任选地被取代的5-至14元杂芳基、任选地被取代的C3-12环烷基、芳烷基、和(杂芳基)烷基；R9b选自下组，该组由以下各项组成：任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、任选地被取代的5-至14元杂芳基、任选地被取代的C3-12环烷基、芳烷基、和(杂芳基)烷基；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、任选地被取代的C3-12环烷基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基、和烷氧基羰基；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、任选地被取代的C3-12环烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14元杂芳基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、和(杂芳基)烷基；R3选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；以及R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、和羟基烷基；R5a选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；R5b选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、和4-至14元杂环基；R6是C1-4烷基；R7是C1-4烷基；并且R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基，其中-X-Z附接到B、R1、或R2的任何可用的碳或氮原子上，其条件是所述具有化学式I的化合物不是N-(1-((4-乙酰氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是C1-10亚烷基。3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中，X选自下组，该组由以下各项组成：-N(R3)C(＝O)C(R4)(H)-和N(R3)C(＝O)-。4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和(氨基)烷基。5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是任选地被取代的C6-14芳基烯基。6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是二价形式的任选地被取代的苯基。7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，具有化学式II：其中X不存在并且Z是(氨基)烷基。8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是任选地被取代的C3-12环亚烷基。9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，具有化学式III、化学式IV、或化学式V：其中R10a、R10b、R11a、和R11b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基。10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-N(R3)C(＝O)-并且Z是(氨基)烷基。11.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-N(R3)-并且Z是氢。12.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是任选地被取代的4至14元杂环烯基。13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，具有化学式VI、化学式VII、或化学式VIII：其中R12a、R12b、R13a、和R13b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基。14.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中X选自下组，该组由以下各项组成：-C(＝O)C(R4)(H)-、-C(＝O)-、和-S(＝O)2-；并且R4选自下组，该组由以下各项组成：氢和氨基。15.如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、任选地被取代的C3-12环烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基、和(杂芳基)烷基。16.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是-C(H)R1R2。17.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，具有化学式IX、化学式X、或化学式XI：18.如权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、烷氧基羰基、和任选地被取代的C6-14芳基。19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。20.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-C(＝O)C(R4)(H)-并且R4是氨基。21.如权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中X选自下组，该组由以下各项组成：22.如权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z是C1-6烷基。23.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z是甲基。24.权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Y是-C(R5a)(R5b)C(＝O)-。25.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。26.权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Y是-S(＝O)2-。27.权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Y是-C(＝O)-。28.权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中A选自下组，该组由以下各项组成：1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、2-(1,2,3,4-四氢喹啉基)、2-吲哚基、2-噻唑基、3-(1,2,4-噁二唑基)、3-异噻唑基、5-(1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑基-2-酮)、5-(1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3b]吡啶基-2-酮)、5-(1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基-2-酮)、5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基)、5-苯并[d]噁唑基-2(3H)-酮、5-吲哚啉基-2-酮、6-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、和6-异喹啉基。29.如权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中A是5-吲哚啉基-2-酮。30.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Y是-C(＝O)-并且A选自下组，该组由以下各项组成：5-吲哚啉基-2-酮和1,2,3-三唑基。31.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，具有化学式XIV：32.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中A是任选地被一个或两个选自下组的取代基取代的5-吲哚啉基-2-酮，该组由以下各项组成：卤代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、C1-6烷基、卤代烷基、和羟基烷基。33.如权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中A是6-氯-5-吲哚啉基-2-酮。34.权利要求31-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中X选自下组，该组由以下各项组成：S(＝O)2-和S(＝O)2C(R4)(H)。35.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，Z选自下组，该组由以下各项组成：任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、和任选地被取代的C3-12环烷基。36.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，具有化学式XV：其中R选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和C3-12环烷基；并且B是任选地被取代的4-或6-至14-元杂环烯基。37.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，具有化学式XV：其中R"选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和C3-12环烷基；并且B是任选地被取代的4-或6-至14-元杂环烯基。38.如权利要求36或37所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中X不存在。39.如权利要求36-38所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、芳烷基、和(杂芳基)烷基、或Z是-CH(R9a)(R9b)。40.如权利要求36-39所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：芳烷基和(杂芳基)烷基。41.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，具有化学式XVII42.如权利要求所述的化合物41，或其药学上可接受的盐或水合物，具有化学式XVIII：其中R"'选自下组，该组由以下各项组成：芳烷基和(杂芳基)烷基。43.如权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中A选自下组，该组由以下各项组成：1,2,3-三唑基、3-哒嗪基、2-吡啶基，和2-咪唑基，其中的每个可任选地被一个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基和C3-6环烷基。44.如权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中A选自下组，该组由以下各项组成：45.一种具有化学式XII的化合物：或其药学上可接受的盐或水合物，其中：A1选自下组，该组由以下各项组成：1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1-咪唑基、1-异喹啉基、1-吡唑基、2-(1,2,3,4-四氢喹啉基)、2-苯并[d]咪唑基、2-苯并[d]噻唑基、2-色烯基-4-酮、2-呋喃基、2-咪唑并[1,2-b]哒嗪基、2-咪唑基、2-吲哚基、2-萘基、2-吡嗪基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、2-噻唑并[5,4-c]吡啶基、2-噻唑基、2-硫代苯基、3-(1,2,3,4-四氢异喹啉)、3-(1,2,4-噁二唑基)、3-咪唑并[1,2-a]嘧啶基、3-吲唑基、3-吲哚基、3-异噻唑基、3-吡唑基、3-哒嗪基、3-吡啶基-2-酮、3-吡啶基、3-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3-喹啉基、4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基)、4-环己烷基-1-胺、4-咪唑基、4-吲哚啉基-2-酮、4-吲哚基、4-异噻唑基、4-噁唑基、4-哌啶基、4-吡唑基、4-吡啶基、4-喹啉基、5-(1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑基-2-酮)、5-(1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-2-酮)、5-(1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基-2-酮)、5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基)、5-(2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑基-3-酮)、5-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、5-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、5-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、5-苯并[d]噁唑基-2(3H)-酮、5-二环[2.2.1]庚基-2-烯、5-吲哚啉基-2,3-二酮、5-吲哚啉基-2-酮、5-吲哚基、5-异吲哚啉基-1-酮、5-异噁唑基、5-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5-吡唑基、5-嘧啶基、5-噻唑基、6-(1,2,3,4-四氢化萘基)、6-(3,4-二氢喹啉基-2(1H)-酮)、6-(3,4-二氢喹喔啉基-2(1H)-酮)、6-(4,5-二氢哒嗪基-3(2H)-酮)、6-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、6-苯并[d]咪唑基、6-苯并[d]噁唑基-2(3H)-酮、6-苯并[d]噻唑基、6-色烯基-2-酮、6-咪唑并[2,1-b]噻唑、6-吲唑基、6-吲哚啉基-2-酮、6-吲哚基、6-异喹啉基、6-喹啉基、6-喹喔啉基、6-喹喔啉基-2(1H)-酮、7-(3,4-二氢喹啉基-2(1H)-酮)、7-(3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮)、7-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、7-吲哚啉基-2-酮、7-喹啉基、8-苯并[b][1,4]噁嗪基-3-酮、环丙烷基、苯基、4-(丙-1-烯-1-基)-咪唑、1-丁烷基-咪唑、仲丁基环丙烷、2-(乙基磺酰基)丙烷基、1-异丁基吡咯烷、4-吡啶基1-氧化物、和5-苯并[c][1,2,5]噁二唑基1-氧化物，其中的每个可任选地被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、(甲酰氨基)烷基、(环烷基)烷基、任选地被取代的C3-12环烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14元杂芳基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、和芳烷基；B1选自下组，该组由以下各项组成：任选地被取代的C3-12环亚烷基和任选地被取代的4-至14-元杂环烯基，X1选自下组，该组由以下各项组成：-N(R3a)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R3a)-、N(R3a)S(＝O)2-、S(＝O)2C(R4a)(H)-、-C(＝O)-、C(＝O)N(R3a)-、-N(R3a)C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)C(R4a)(H)N(R3a)-、N(R3a)C(＝O)C(R4a)(H)-、和-C(＝O)C(R4a)(H)-；或X1不存在；Z1选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被取代的C1-6烷基、氟烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、(环烷基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羟基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、(羟基烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4-至14-元杂环基、任选地被取代的5-至14元杂芳基、任选地被取代的C3-12环烷基、芳烷基、和(杂芳基)烷基；R3a选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；并且R4a选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、羟基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基。46.如权利要求45所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中A1是5-吲哚啉基-2-酮。47.如权利要求45或46中所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中B1是任选地被取代的C3-12环亚烷基。48.权利要求45-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中X1选自下组，该组由以下各项组成：-S(＝O)2-和-C(＝O)-。49.权利要求45-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z1选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、和(二烷基氨基)烷基。50.如权利要求45所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其是(1r,4r)-4-(3-氨基丙酰氨基)-N-(2-氧代吲哚啉-5-基)环己烷-1-甲酰胺。51.一种具有化学式XIII的化合物：或其药学上可接受的盐或水合物，其中：X2选自下组，该组由以下各项组成：-N(R3b)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R3b)-、N(R3b)S(＝O)2-、S(＝O)2C(R4b)(H)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R3b)-、-N(R3b)C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)C(R4b)(H)N(R3b)-、-N(R3b)C(＝O)C(R4b)(H)-、和-C(＝O)C(R4b)(H)-；或X不存在；Z2选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被取代的C1-6烷基、氟烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、(环烷基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羟基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、(羟基烷基氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅根·艾琳·克卢南·弗雷，凯文·韦恩·孔茨，詹姆斯·爱德华·约翰·米尔斯，洛娜·海伦·米切尔，迈克尔·约翰·芒赤霍夫，达伦·马丁·哈维，
申请(专利权)人：EPIZYME股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US