一种恩氯米芬的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种恩氯米芬的制备方法，包括：(1)克罗米芬或其盐、消旋联萘酚磷酸酯于含有醚类溶剂的醇类溶剂中反应，得到固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物；(2)将固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物经游离反应制得恩氯米芬。通过使用含有醚类溶剂的醇类溶剂作为拆分溶剂，恩氯米芬与拆分剂可形成固体复合物直接从拆分溶剂中析出，改善了反应体系的流动性，提供了一种拆分收率高、拆分产品纯度高，成本低、环境污染小，具有较好的工业应用前景的恩氯米芬的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种恩氯米芬的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种恩氯米芬的制备方法。
技术介绍
克罗米芬(Clomiphene)是一种与他莫昔芬结构类似的选择性雌激素受体调节剂，结合雌激素受体并阻断在下丘脑上的正常雌激素反馈和随后在垂体上的负反馈，导致黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的增加。克罗米芬可用于治疗无排卵的女性不育症，适用于体内有一定雌激素水平者。药用克罗米芬是由两种几何异构体组成的混合物，包括顺式异构体(珠氯米芬(Zuclomiphene))和反式异构体(恩氯米芬(enclomiphene))，其中顺式异构体占约30％-50％。Ernst等人，J.Pharmaceut.Sci.65:148(1976)已经证实，克罗米芬的反式异构体是抗雌激素(AE)的，而顺式异构体是更有效的和更加雌激素的形式，但也被报道具有抗雌激素活性。两种异构体在体内具有不同的半衰期，其中，顺式异构体保留残余血液水平持续超出单次剂量后一个月。而且克罗米芬还具有许多副作用，包括视力模糊、腹部不适、男性乳房发育症、睾丸肿瘤、血管舒缩性潮热、恶心和头痛。此外，其它研究提示，克罗米芬具有遗传毒性作用和肿瘤增强作用。这些观察的净结果是，就男性中用于治疗睾酮缺乏的长期疗法而言，具有30％至50％的顺式异构体的目前形式的克罗米芬是不可接受的。已经证实，口服施用克罗米芬的反式异构体，即恩氯米芬，可有效地治疗男性继发性性腺功能减退症及无排卵的女性不育症等众多障碍。目前，恩氯米芬的制备主要从克罗米芬拆分得到，已报道的克罗米芬化学拆分方法有：(1)US3848030实施例31和32公开使用消旋1,1'-联二萘酚磷酸酯(BPA)作为拆分剂、使用甲醇作为拆分溶剂，拆分后游离可分别得到恩氯米芬和珠氯米芬。(2)E.M.Dolginova,G.M.Kadatskii等人在synthesisandbiologicalstudyofthecis-andtrans-isomersofclomiphenecitrateandsomeintermediatesofitssynthesis.一文中，采用物理结晶的方法获得了纯度相对较高(98％)的反式异构体恩氯米芬，但是此种方法拆分效率低，拆分时间长且需重复拆分多次，操作过程复杂，不适合于工业化生产。因此，寻找一种拆分效率高、拆分产品纯度高，且适用于工业化生产的恩氯米芬的制备方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种恩氯米芬的制备方法，所述方法包括：(1)克罗米芬或其盐、消旋联萘酚磷酸酯于混合溶剂中反应，得到固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物，所述的混合溶剂为含有醚类溶剂的醇类溶剂；(2)将固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物经游离反应制得恩氯米芬。其中，步骤(1)中的克罗米芬为珠氯米芬和恩氯米芬的顺反异构体混合物，恩氯米芬占约20％以上或30％以上或40％以上或45％以上或50％以上或60％以上或65％以上。步骤(1)中所述的“克罗米芬或其盐”中，盐的具体实例包括二氢柠檬酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、葡萄糖酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、己酸盐、羟基苯甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、偏磷酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐。在本专利技术的具体实施方式中，步骤(1)中克罗米芬或其盐与消旋联萘酚磷酸酯的摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.05。在本专利技术的具体实施方式中，步骤(1)所述的含有醚类溶剂的醇类溶剂为醚类和醇类的混合溶剂。在本专利技术的具体实施方式中，步骤(1)所述的醚类溶剂选自石油醚、甲醚、乙醚、甲乙醚、正丙醚、叔丁基甲醚、异丙醚、乙二醇二甲醚，优选石油醚、叔丁基甲醚。在本专利技术的具体实施方式中，步骤(1)所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选甲醇、乙醇。在本专利技术的优选实施方式中，所述醚类和醇类的混合溶剂选自石油醚和甲醇、叔丁基甲醚和乙醇、异丙醚和乙醇、乙二醇二甲醚和乙醇、正丙醚和甲醇。在本专利技术的具体实施方式中，步骤(1)所述的混合溶剂中醚类溶剂和醇类溶剂的体积比为1:1-2，优选1:1.2-1.5。在本专利技术的具体实施方式中，步骤(1)中克罗米芬或其盐(以克罗米芬游离形式计算重量)与混合溶剂的比例选自1g:5-20mL，优选1g:10-16mL，最优选1g:13-16mL，具体的例如1g:13.6mL、1g:14mL、1g:15mL、1g:15.5mL。在本专利技术的具体实施方式中，步骤(1)的反应温度为室温至使用溶剂的回流温度，具体选自20-80℃或30-40℃或25-30℃。在本专利技术的具体实施方式中，步骤(1)反应时间选自20分钟至20小时，优选2小时至4小时。在本专利技术的具体实施方式中，步骤(1)得到固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物通常经过从反应溶液中析出固体的过程，所述过程通常在室温或更低的温度下进行，例如-10℃至室温或者-10-20℃，优选0-10℃。步骤(1)得到固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物还可进一步精制以得到纯度更高的复合物，例如通过重结晶的方法。具体方法为：将所获得的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物，于水与醇的混合溶剂中进行打浆或重结晶；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；水与醇的体积比为1:1-2，优选1:1.2-1.5，最优选1:1.25；恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物与水与醇的混合溶剂比例为1g:5-15mL，优选1g:8mL-14mL。打浆或重结晶的温度为室温至混合溶剂回流温度，优选50℃至混合溶剂回流温度；打浆或重结晶的时间为2-8小时，优选4-5小时；析出固体的过程在室温或更低的温度下进行，例如-10℃至室温或者-10-20℃，优选0-10℃。步骤(2)所述的游离反应具体为：固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物(包括上面描述的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物精制品)溶解于水与醇的混合溶剂中，无机碱调节pH至10-11，有机溶剂萃取，水洗，干燥浓缩，得恩氯米芬。其中，所述醇选自甲醇、乙醇、或异丙醇，优选乙醇。所述水与醇的混合溶剂中，醇的体积分数选自5％-30％，优选5％-20％，最优选10％-15％例如12.5％。所述恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物与混合溶剂的比例选自1g:10-20mL，优选1g:12mL-15mL。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化钠。所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或叔丁基甲醚，优选叔丁基甲醚。本专利技术进一步提供一种固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物的制备方法，包括将克罗米芬或其盐、消旋联萘酚磷酸酯于混合溶剂中反应，所述的混合溶剂为含有醚类溶剂的醇类溶剂。其中，克罗米芬为珠氯米芬和恩氯米芬的顺反异构体混合物，恩氯米芬占约20％以上或30％以上或40％以上或45％以上或50％以上或60％以上或65％以上。所述的“克罗米芬或其盐”中，盐的具体实例包括二氢柠檬酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、葡萄糖酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、己酸盐、羟基苯甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、偏磷酸盐、烟酸盐、双羟萘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩氯米芬的制备方法，其特征在于，包括：(1)克罗米芬或其盐、消旋联萘酚磷酸酯于混合溶剂中反应，得到固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物，所述的混合溶剂为含有醚类溶剂的醇类溶剂；(2)将固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物经游离反应制得恩氯米芬。

【技术特征摘要】
1.一种恩氯米芬的制备方法，其特征在于，包括：(1)克罗米芬或其盐、消旋联萘酚磷酸酯于混合溶剂中反应，得到固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物，所述的混合溶剂为含有醚类溶剂的醇类溶剂；(2)将固体形式的恩氯米芬与联萘酚磷酸酯复合物经游离反应制得恩氯米芬。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述克罗米芬或其盐与消旋联萘酚磷酸酯的摩尔比为1:1～1.5。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述含有醚类溶剂的醇类溶剂为醚类和醇类的混合溶剂。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的醚类溶剂选自石油醚、甲醚、乙醚、甲乙醚、正丙醚、叔丁基甲醚、异丙醚、乙二醇二甲醚。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。6.根据权利要求3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴民军，孔锐，苏彩娟，袁哲东，刘学民，张爱明，张喜全，
申请(专利权)人：上海度德医药科技有限公司，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31