一种注射用盐酸氨溴索的精制方法技术

本发明专利技术公开一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。本发明专利技术操作简捷，成本低，产品纯度高，收率高，能有效清除杂质B，其他单个杂质的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。

Refining method of Ambroxol Hydrochloride for Injection

The invention discloses a method for purification of Ambroxol Hydrochloride for Injection, which includes the following steps: ambroxol hydrochloride crude aqueous hydrochloric acid reflux dissolution, filtration, the filtrate of recrystallization, washing, drying by Ambroxol Hydrochloride for Injection. The invention has the advantages of simple operation, low cost, high product purity and high yield, and can effectively eliminate impurity B, and the content of other individual impurities can be controlled below 0.01%, and the yield is above 90%.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用盐酸氨溴索的精制方法
本专利技术涉及化学药物纯化
，尤其涉及一种注射用盐酸氨溴索的精制方法。
技术介绍
盐酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride)，化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，化学结构式见下式I：盐酸氨溴索是一种祛痰药，由德国勃林格殷格翰大药厂研究开发。盐酸氨溴索注射液(商品名：沐舒坦)于上世纪80年代初在德国上市，2000年6月我国批准勃林格殷格翰大药厂生产的沐舒坦进口。盐酸氨溴索注射液临床主要用于：(1)伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病的治疗，如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；(2)手术后肺部并发症的预防性治疗；(3)早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。盐酸氨溴索的合成文献较多，如专利CN200710128121.4、CN201110445865.5、CN201210543258.7、CN201610122943.0等，但通用的合成路线为：以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与反式对氨基环己醇为原料，经席夫碱缩合、氢化、成盐而得，路线图如下：根据上述合成路线，盐酸氨溴索中可能引入的工艺杂质主要为反应原料3,5-二溴-2-氨基苯甲醛(杂质E)或反式对氨基环己醇、合成中间体席夫碱(杂质C)。盐酸氨溴索降解杂质与手性结构及芳胺稳定性有关，尤其是手性结构，实验证明其在高温条件下易降解成杂质B，且溶解液遇光会引起杂质A和异构体杂质D的增加，结晶清除较难。杂质A、B、C、D、E的结构如下：盐酸氨溴索杂质A、B、C、D、E清除方法较多，如专利CN201110048193.4用醇水溶液精制可有效清除杂质B、E及其他有关物质；专利CN201310045450.8用水精制能将有关物质控制在0.005％以下。但以上方法均以牺牲精制收率为代价，试验证明专利CN201110048193.4用醇水溶液精制一次的收率及专利CN201310045450.8用水精制一次的收率均不到80％，且精制母液因回收成本高，均不适合回收再精制，原料浪费严重。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，本专利技术操作简捷，成本低，产品纯度高，收率高，能有效清除杂质B，其他单个杂质的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。本专利技术提出的一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。优选地，将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解后，需趁热过滤。优选地，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，搅拌降温至25-30℃，然后降温至0-5℃，静置析晶，过滤取滤饼。优选地，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，在2-3h内搅拌降温至25-30℃，然后停止搅拌，降温至0-5℃，静置析晶2-3h，过滤取滤饼。优选地，用水洗涤，洗涤用水的温度为0-5℃。优选地，所述干燥为减压干燥。优选地，干燥的温度为75-80℃，干燥的真空度≥0.09MPa，干燥的时间为3-4h。优选地，盐酸氨溴索粗品与盐酸水溶液重量体积(g/ml)比为1：8-9。优选地，盐酸水溶液的浓度为0.01-0.08mol/L。优选地，盐酸水溶液的浓度为0.01-0.03mol/L。优选地，盐酸水溶液的浓度可以为0.02、0.03、0.04、0.05、0.06或0.07mol/L。优选地，盐酸氨溴索粗品的纯度≥98.0％。上述加入晶种量不作规定，根据具体操作确定其用量，晶种纯度≥99.99％。上述洗涤用水量不做规定，根据具体操作确定其用量。上述重结晶过程中，过滤得到的滤液为重结晶母液，可再回收，然后按照本专利技术精制得到注射用盐酸氨溴索。专利技术人在对盐酸氨溴索精制工艺条件进行筛选过程中，发现选用水、乙醇或甲醇精制，在保证收率不低于85％条件下，对含量约为0.1％的杂质的清除效果差，且杂质B特别不易清除；专利技术人曾尝试采用程序控温析晶，结果均不理想，最终只有增加溶剂量才显现除杂效果，但成品收率均低于80％。由此，专利技术人扩大了溶剂筛选范围并考察溶剂酸碱环境对杂质的影响，经试验比较，发现用浓度为0.01mol/L的盐酸水溶液对盐酸氨溴索粗品进行精制后，样品中难除性有关物质均明显降低，最大单杂的含量由0.12％降至0.003％；进一步研究发现，浓度为0.01-0.08mol/L盐酸水溶液对盐酸氨溴索杂质清除效果最好；重结晶母液去除水后所得的盐酸氨溴索粗品采用本专利技术精制后，最大单杂的含量小于0.005％；且选用浓度为0.01-0.03mol/L盐酸水溶液精制时，收率更高。本专利技术能有效清除杂质B，其他单个杂质的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。本专利技术操作简捷、成本低、产品纯度高、收率高。本专利技术在全面总结盐酸氨溴索工艺杂质谱和降解杂质谱基础上，通过工艺合成，富集、分离提纯了杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E，建立了全面的杂质高效液相色谱分析方法，并用该方法跟踪精制过程中杂质残留。所用高效液相色谱分析方法为：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱(AgilentTC-C18，250mm×4.6mm，5μm)；流动相为0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈：50/50(v/v)；检测波长为248nm；样品溶液的浓度为1.0mg/ml(溶剂为流动相)；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；进样量为20μl。对杂质A、B、C、D、E进行峰定位，结果见表1和图1：表1各杂质峰定位结果峰名称保留时间(min)相对保留时间杂质A6.7170.66杂质B8.1920.81盐酸氨溴索10.1501.00杂质D12.3681.22杂质E13.1981.30杂质C21.0452.07附图说明图1为盐酸氨溴索和其杂质峰定位的HPLC图谱。图2为盐酸氨溴索粗品的HPLC图谱。图3为专利CN201110048193.4精制所得盐酸氨溴索的HPLC图谱。图4为专利CN201310045450.8精制所得盐酸氨溴索的HPLC图谱。图5为本专利技术精制所得注射用盐酸氨溴索的HPLC图谱。具体实施方式下面，通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。实施例2一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将1kg盐酸氨溴索粗品用8L浓度为0.01mol/L盐酸水溶液加热回流溶解，趁热过滤，取滤液搅拌降温至73.5℃，加晶种1g，在2h内搅拌降温至30℃，然后停止搅拌，降温至0℃，静置析晶2h，过滤取滤饼，用200ml温度为0℃水洗涤，调节真空度为0.09MPa，调节温度至80℃，干燥3h得到0.91kg注射用盐酸氨溴索，其收率为91.0％，纯度为100％。实施例3一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将3kg盐酸氨溴索粗品用27L浓度为0.02mol/L盐酸水溶液加热回流溶解，趁热过滤，取滤液搅拌降温至72.5℃，加晶种1g，在3h内本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。

【技术特征摘要】
1.一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。2.根据权利要求1所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解后，需趁热过滤。3.根据权利要求1或2所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，搅拌降温至25-30℃，然后降温至0-5℃，静置析晶，过滤取滤饼。4.根据权利要求1-3任一项所述注射用盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，在2-3h内搅拌降温至25-30℃，然后停止搅拌，降温至0-5℃，静置析晶2-3h，过滤取滤饼。5.根据权利要求1-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋敏，王旭，吴标，凌林，
申请(专利权)人：合肥久诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34