作为真菌感染疫苗的真菌葡萄糖神经酰胺制造技术

本发明专利技术提供包括从例如产朊假丝酵母的非致病性真菌纯化的真菌葡萄糖神经酰胺即GlcCer以及任选的佐剂的组合物。本发明专利技术的特征还在于治疗具有真菌性疾病的患者的方法以及通过这些组合物的施用在受试者中预防真菌性疾病的方法。在本发明专利技术范围内的还有通过(a)提供从非致病性真菌分离的真菌葡萄糖神经酰胺和(b)在生理上可接受的辅料中将所述真菌葡萄糖神经酰胺与佐剂混合来制备真菌性疫苗的方法。

A fungus that functions as a vaccine against fungal infections; glucose ceramide

The present invention provides a composition comprising a purified fungus, glucose ceramide, GlcCer, and optionally an adjuvant, purified from a non pathogenic fungus such as Candida utilis. The present invention is also directed to methods for treating patients with fungal diseases and methods for preventing fungal diseases in subjects by the use of these compositions. Within the scope of the present invention also provides through (a) isolated from non pathogenic fungi and fungal glucosylceramide (b) in a physiologically acceptable excipient of the fungal glucosylceramide mixed with adjuvant methods for the preparation of fungal vaccines.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为真菌感染疫苗的真菌葡萄糖神经酰胺
本专利技术涉及抗原真菌葡萄糖神经酰胺，包括该葡萄糖神经酰胺的组合物(例如，能用于治疗或预防真菌性疾病的疫苗)，以及制备和使用该组合物的方法。
技术介绍
真菌感染对公共健康造成严重威胁。真菌常见于环境中，因为它们能在土壤、植物和树木、固有表面和生物体(包括人的皮肤)上生长。尽管有抗真菌药物，但是，侵袭性真菌感染的发病率和死亡率依然很高，特别是在危重患者中。关于综述，参见Enoch等(J.MedicinalMicrobiol.55：809-818，2006)和Spellberg(MedicineReports3∶13，2011)。预防性或治疗性免疫然后成功清除真菌病原在很大程度上取决于宿主免疫系统在免疫应答中被适当激活的能力以及引发不明显损害健康组织的有效应答的能力。存在开发以及改进真菌疫苗的需要。
技术实现思路
本专利技术部分地基于我们的研究，该研究表明施用从非致病性真菌纯化的葡萄糖神经酰胺可抵御致病性真菌。更具体地，我们的研究显示，腹腔施用从非致病性真菌产朊假丝酵母(Candidautilis)(圆酵母)纯化的葡萄糖神经酰胺明显降低了新型隐球菌在小鼠中从肺部向脑部的扩散，从而预防致命性脑膜脑炎的发生。本专利技术的组合物不仅诱导主动免疫，还利用脂质抗原诱导主动免疫。相反，大多数疫苗是由蛋白质或肽组成的。因为抗原的来源可以是非致病性真菌，我们预计本申请所公开的治疗方法将可抵御许多而且可能抵御全部致病性真菌。于是，在第一方面，本专利技术的特征在于包括从非致病性真菌(例如，产朊假丝酵母)纯化的真菌葡萄糖神经酰胺(GlcCer)和佐剂(例如，2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，完全弗氏佐剂或不完全弗氏佐剂)的组合物。在第二方面，本专利技术特征在于通过对患者施用包括真菌葡萄糖神经酰胺(例如，从非致病性真菌分离的真菌葡萄糖神经酰胺)的组合物治疗具有真菌性疾病的患者的方法。我们预计可以治疗广泛的真菌性疾病，包括由犁头霉属(Absidia)、链格孢属(Alternaria)、曲霉属(Aspergillus)、蛙粪霉菌属(Basidiobolus)、双极霉属(Bipolaris)、念球菌属(Candida)、枝孢霉属(Cladosporium)、隐球菌属(Cryptococcus)、弯孢霉属(Curvularia)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、克雷伯菌属(Klebsiella)、小孢子菌属(Microsporum)、青霉菌属(Penicillium)、肺孢子虫属(Pneumocystis)、红酵母属(Rhodotorula)、酵母菌属(Saccharomyces)、葡萄状穗霉属(Stachybotrys)、毛癣菌属(Trichophyton)、毛孢子菌属(Trichosporon)或者万吉拉菌属(Wangiella)的真菌感染导致的疾病。可以纯化GlcCer的非致病性真菌可以是例如产朊假丝酵母。组合物可以以治疗有效量施用，治疗有效量是将真菌性疾病的迹象或症状减轻至患者感到缓解且优选完全缓解的程度的量。组合物可以每天施用直至患者被成功治疗。组合物可以配制为用于局部施用或通过注射(例如，皮下或肌内注射)施用。在第三方面，本专利技术特征在于通过向受试者施用包括真菌葡萄糖神经酰胺(例如，从非致病性真菌分离的真菌葡萄糖神经酰胺)的组合物而预防受试者真菌性疾病的方法。与治疗方法一样，预防方法可以用于预防由犁头霉属、链格孢属、曲霉属、蛙粪霉菌属、双极霉属、念球菌属、枝孢霉属、隐球菌属、弯孢霉属、表皮癣菌属、克雷伯菌属、小孢子菌属、青霉菌属、肺孢子虫属、红酵母属、酵母菌属、葡萄状穗霉属、毛癣菌属、毛孢子菌属或者万吉拉菌属的真菌感染导致的疾病。纯化GlcCer的非致病性真菌可以是产朊假丝酵母。如本申请所述以及疫苗疗法领域所已知的，除了明确的GlcCer抗原，组合物可以进一步包括佐剂。施用组合物的步骤可以发生至少两次，第一次作为初次接种，第二次(以及后续次数)作为加强免疫。与治疗方法一样，被施用用于预防的组合物可以配制为用于局部施用或通过注射(例如，皮下或肌内注射)施用。在第四方面，本专利技术特征在于配制真菌性疫苗的方法，通过：(a)提供从非致病性真菌分离的真菌葡萄糖神经酰胺；以及(b)在生理上可接受的辅料中将真菌葡萄糖神经酰胺与佐剂混合。对于“大约”，我们指的是加减所提及值的10％以内。例如，大约10mg指的是9～11mg。对于“抗原”或“免疫原”，我们指的是对受试者(例如，人类)施用后诱导抗体产生的物质。对于“非致病性真菌”，我们指的是不会在受试者中导致疾病的真菌。对于“致病性真菌”，我们指的是在受试者(例如，人类)中导致疾病的真菌，无论该疾病是通常所称的疾病本身还是作为障碍、病症等等而涉及的。致病性真菌可以是在健康受试者中导致疾病的真菌，或者它可以是在免疫功能低下的受试者中导致感染的机会致病菌。对于“预防”，我们指的是防止指示真菌感染的临床迹象或症状(例如，在受试者中由致病性真菌感染导致的疾病)。这种防止包括在真菌感染风险下维持受试者的正常生理指标(例如，正常体温、体重和心理状况的维持)，以及防止真菌感染损伤或其他病理表现。对于“纯化的”，且相对于葡萄糖神经酰胺，我们指的是至少或大约50％的纯度(例如，指定制剂的至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％，99％或99％以上(例如，大约99.5％)是葡萄糖神经酰胺)。对于“受试者”，我们指的是个体生物，包括诸如驯养动物或人类的哺乳动物。除非上下文另有说明，我们可以互换地使用术语“受试者”、“个体”以及“患者”。我们可能倾向于用术语“患者”来指被诊断为有真菌感染的个体生物。对于“治疗”，我们指的是已被诊断有真菌感染的患者感受到的临床体征或症状的改善。类似地，“治疗”这种患者的方法是改善患者感受到的临床迹象或症状的方法。当它抑制了真菌性疾病的一种或多种迹象或症状的进展，和/或患者感受到疾病严重性、疾病的慢性并发症或机会性真菌感染降低时，治疗或治疗的方法是成功的。在有些患者中，根据本专利技术方法的治疗可以抑制或预防真菌在组织或器官内或者从一个组织或器官向另一组织或器官的扩散。例如，在有些患者中，根据本专利技术方法的治疗可以抑制或预防新型隐球菌从肺部向脑部的扩散，从而预防致命性脑膜脑炎的发展。本申请所述的任意治疗方法还可以以“用途”来表述。例如，本专利技术特征在于本申请所述组合物在药物制备或在用于真菌性疾病预防或治疗的药物制备中的用途。对于“疫苗”，我们指的是为了诱导或加强将抵御一种或数种由致病性真菌导致的疾病提供免疫的免疫反应的目的而向受试者(例如，人类)施用的组合物。该术语包括以适于向受试者施用形式的组合物以及其他形式的组合物(例如，浓缩的储液和粉末或施用之前需要进一步操作的冻干形式)。受试者可以是当前没有真菌感染但处于发生这种感染的风险中的个体生物。我们知道只有少数几种抵御致病性真菌有效的疫苗。也一直在努力寻求诱导被动免疫的策略。例如，抗葡萄糖神经酰胺单克隆抗体的施用在感染了新型隐球菌的小鼠中产生有限的保护作用，新型隐球菌是可以诱导隐球菌病的酵母样病原体，隐球菌病影响中枢神经系统且可以是致命的，尤其是在免疫功能低下的患者中(Rodrigues本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包括从非致病性真菌纯化的真菌葡萄糖神经酰胺(GlcCer)和佐剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.01 US 62/058,6221.一种组合物，其包括从非致病性真菌纯化的真菌葡萄糖神经酰胺(GlcCer)和佐剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述非致病性真菌是产朊假丝酵母。3.一种治疗具有真菌性疾病的患者的方法，所述方法包括对所述患者施用组合物，所述组合物包括从非致病性真菌分离的真菌葡萄糖神经酰胺的组合物。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述真菌性疾病是由犁头霉属、链格孢属、曲霉属、蛙粪霉菌属、双极霉属、念球菌属、枝孢霉属、隐球菌属、弯孢霉属、表皮癣菌属、克雷伯菌属、小孢子菌属、青霉菌属、肺孢子虫属、红酵母属、酵母菌属、葡萄状穗霉、毛癣菌属、毛孢子菌属或万吉拉菌属的真菌感染导致的。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述非致病性真菌是产朊假丝酵母。6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法包括每日施用所述组合物直至所述患者被成功治疗。7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述组合物配制为用于局部施用或通过注射...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫里齐奥·德尔博伊塔，维萨托·摩尔，佐藤寿哉，中川智宽，
申请(专利权)人：兴人生命科学株式会社，纽约州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：日本,JP