一种艾乐替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾乐替尼的制备方法。本方法以2‑(4‑溴‑3‑羟基苯基)乙酸乙酯作为原料，通过与三氟甲基磺酸酐进行三氟甲磺酸酯化反应，得到三氟甲磺酸酯化合物；接着与另一原料4‑(4‑哌啶基)吗啉进行取代反应，得到2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}乙酸乙酯；接着进行双甲基化反应和水解反应，得到的2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯进行缩合反应，得到4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯；通过利用经典反应Fischer吲哚合成方法，羰基与苯肼在酸催化下环化形成吲哚母核，最后再经过环化反应、硼酸化和催化偶联反应，制备得到艾乐替尼，该路线方法设计合理，原料价廉易得，反应条件容易有效控制。

Preparation method of sunitinib

The present invention discloses a preparation method of sunitinib. \u672c\u65b9\u6cd5\u4ee52\u2011(4\u2011\u6eb4\u20113\u2011\u7f9f\u57fa\u82ef\u57fa)\u4e59\u9178\u4e59\u916f\u4f5c\u4e3a\u539f\u6599\uff0c\u901a\u8fc7\u4e0e\u4e09\u6c1f\u7532\u57fa\u78fa\u9178\u9150\u8fdb\u884c\u4e09\u6c1f\u7532\u78fa\u9178\u916f\u5316\u53cd\u5e94\uff0c\u5f97\u5230\u4e09\u6c1f\u7532\u78fa\u9178\u916f\u5316\u5408\u7269\uff1b\u63a5\u7740\u4e0e\u53e6\u4e00\u539f\u65994\u2011(4\u2011\u54cc\u5576\u57fa)\u5417\u5549\u8fdb\u884c\u53d6\u4ee3\u53cd\u5e94\uff0c\u5f97\u52302\u2011{4\u2011\u6eb4\u20113\u2011[4\u2011(\u5417\u5549\u20114\u2011\u57fa)\u54cc\u5576\u20111\u2011\u57fa]\u82ef\u57fa}\u4e59\u9178\u4e59\u916f\uff1b\u63a5\u7740\u8fdb\u884c\u53cc\u7532\u57fa\u5316\u53cd\u5e94\u548c\u6c34\u89e3\u53cd\u5e94\uff0c\u5f97\u5230\u76842\u2011{4\u2011\u6eb4\u20113\u2011[4\u2011(\u5417\u5549\u20114\u2011\u57fa)\u54cc\u5576\u20111\u2011\u57fa]\u82ef\u57fa}\u20112\u2011\u7532\u57fa\u4e19\u9178\u4e0e\u4e19\u4e8c\u9178\u5355\u53d4\u4e01\u916f\u8fdb\u884c\u7f29\u5408\u53cd\u5e94\uff0c\u5f97\u52304\u2011{4\u2011\u6eb4\u20113\u2011[4\u2011(\u5417\u5549\u20114\u2011\u57fa)\u54cc\u5576\u20111\u2011\u57fa]\u82ef\u57fa}\u20114\u2011\u7532\u57fa\u20113\u2011\u6c27\u4ee3\u620a\u9178\u53d4\u4e01\u916f\uff1b\u901a\u8fc7\u5229\u7528\u7ecf\u5178\u53cd\u5e94Fischer\u5432\u54da\u5408\u6210\u65b9\u6cd5\uff0c\u7fb0\u57fa\u4e0e\u82ef\u80bc\u5728\u9178\u50ac\u5316\u4e0b\u73af\u5316\u5f62\u6210\u5432\u54da\u6bcd\u6838\uff0c\u6700\u540e\u518d After cyclization reaction, boric acid and catalytic coupling reaction, the method is prepared rationally. The route is reasonable, the material is cheap and easy to obtain, and the reaction conditions are easy to control effectively.

【技术实现步骤摘要】
一种艾乐替尼的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种艾乐替尼的制备方法。
技术介绍
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司ChugaiPharmaceutical专利技术的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：由于整个合成路线步骤较长本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备5‑[(乙氧基羰基)甲基]‑2‑溴苯基三氟甲磺酸酯：将2‑(4‑溴‑3‑羟基苯基)乙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5‑[(乙氧基羰基)甲基]‑2‑溴苯基三氟甲磺酸酯；(2)制备2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}乙酸乙酯：将5‑[(乙氧基羰基)甲基]‑2‑溴苯基三氟甲磺酸酯与4‑(4‑哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}乙酸乙酯；(3)制备2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1...

【技术特征摘要】
1.一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯：将2-(4-溴-3-羟基苯基)乙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯；(2)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：将5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯；(3)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯；(4)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系试剂中，进行水解反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸；(5)制备4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯；(6)制备6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸：将4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯与3-氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，接着进行水解反应，得到6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸；(7)制备9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；(8)制备艾乐替尼：将9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，再将得到的6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到艾乐替尼。2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；其中，2-(4-溴-3-羟基苯基)乙酸乙酯、三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱三者之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，黄伟，钟云健，
申请(专利权)人：湖南博奥德生物医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43