一种D-赤式鞘氨醇的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种D‑赤式鞘氨醇的合成方法,包括将化合物6溶于干燥四氢呋喃中，氮气保护下加入四氢铝锂，待原料反应完后，加入酒石酸钾钠溶液终止，乙酸乙酯萃取，浓缩过柱，分离得到D‑赤式鞘氨醇。本发明专利技术提供的合成方法较传统方法，避免了Wittig反应过程大量强碱苯基锂的使用，同时收率也有所提高，叠氮化反应采用碘代再叠氮化的两步法，无需如现有技术方案中的那样的低温反应，操作更简便。

A method for synthesizing D erythro sphingosine

The invention relates to a synthesis method of D erythro sphingosine, including 6 compounds dissolved in dry THF, under the protection of nitrogen addition of lithium aluminum four hydrogen, to raw material after reaction, adding potassium sodium tartrate solution terminated, ethyl acetate extraction, concentrated column, separated by D erythro sphingosine. The invention provides a synthesis method compared with the traditional methods, avoiding the use of a large number of alkali Wittig reaction phenyl lithium, and the yield is also improved, azidation reaction by two step iodine azide again, without such as low temperature reaction that existing technical solution, easy operation.

【技术实现步骤摘要】
一种D-赤式鞘氨醇的合成方法
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种D-赤式鞘氨醇的合成方法。
技术介绍
鞘磷脂是所有真核细胞细胞膜的重要组成部分，具有显著的生物功能，如细胞生长、识别、粘附、神经修复、信号传导，其合成和代谢受多种代谢酶的调控，其代谢的产物之一是1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)。在体内，鞘磷脂在神经磷脂酶的作用下生成S1P的前体物质神经酰胺(ceramide，Cer)，而Cer在神经酰胺酶的作用下生成鞘氨醇(sphingosine，SPH)，鞘氨醇本身是激酶C强效抑制剂，而且还在细胞传导中扮演重要角色。鞘氨醇磷酸化后得到的1-磷酸鞘氨醇与多种人类代谢疾病密切相关，如肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高血脂、糖尿病。但是目前的合成方法操作烦琐并且需要进行低温反应，成本较高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：提出一种操作简单、产率较高且制得D-赤式鞘氨醇光学纯度高的合成方法。本专利技术为解决上述技术问题提出的技术方案是：一种D-赤式鞘氨醇的合成方法，包括以下特征步骤：将(2S,3R,E)-2-十八烷-4-烯基-1,3-二醇溶于干燥四氢呋喃中，氮气保护下加入四氢铝锂，待(2S,3R,E)-2-十八烷-4-烯基-1,3-二醇反应完后，酒石酸钾钠溶液，乙酸乙酯萃取，浓缩过柱，分离得到D-赤式鞘氨醇。进一步的，所述(2S,3R,E)-2-十八烷-4-烯基-1,3-二醇是由将(4R,5S)-5-叠氮基4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷化合物5溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸，室温下反应，待(4R,5S)-5-叠氮基4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷消失后加入三乙胺终止，浓缩过柱后分离得到。进一步的，所述(4R,5S)-5-叠氮基4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷是由将(4R,5S)-4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇溶于四氢呋喃中并依次加入单质碘、三苯基磷、咪唑，再加热回流直至(4R,5S)-4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇反应完，加入饱和硫代硫酸钠溶液终止反应，通过乙酸乙酯萃取，浓缩过柱后将所得化合物直接溶解在干燥DMF中，然后加入叠氮化钠并50°C加热，点板监测，直至(4R,5S)-4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇消耗殆尽，加水、石油醚萃取，浓缩过柱后得到。进一步的，所述(4R,5S)-4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇是由将(4R,5S)-2-苯基-4-乙烯基-1,3-二噁烷-5-醇和正十五烷烯溶于10mL二氯甲烷中，加入GrubbsII催化剂，加热回流，待(4R,5S)-2-苯基-4-乙烯基-1,3-二噁烷-5-醇完全消失，浓缩过柱后分离得到。进一步的，所述(4R,5S)-2-苯基-4-乙烯基-1,3-二噁烷-5-醇是由将((4S,5R)-2,2-甲基-5-乙烯基-1,3-二噁烷-4-基)甲醇溶在甲醇中，加入对甲苯磺酸，待((4S,5R)-2,2-甲基-5-乙烯基-1,3-二噁烷-4-基)甲醇完全反应，浓缩蒸干，加入乙腈，溶解后，加入苯甲醛二甲缩醛，TLC监测((4S,5R)-2,2-甲基-5-乙烯基-1,3-二噁烷-4-基)甲醇消耗殆尽，加入三乙胺终止，浓缩过柱后分离得到。进一步的，所述((4S,5R)-2,2-甲基-5-乙烯基-1,3-二噁烷-4-基)甲醇是由将甲基三苯基溴化磷悬浮在干燥甲苯中，冰水浴至0°C并在氮气保护下，加入2.5mol/L正丁基锂溶液，此黄色溶液该温度下搅拌45分钟，然后将2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖溶解在甲苯中，再将所得溶液用滴液漏斗加入到上述黄色溶液，撤去冰水浴，油浴加热回流，直至原料消失,加入饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取，浓缩再过柱分离得到。进一步的，所述2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖是由将3,4-氧-亚异丙基-L-阿拉伯吡喃糖溶解在甲醇中，将高碘酸钠溶解在水中，所得溶液用恒压滴液漏斗缓慢滴加到上述溶液中，在室温下搅拌，直至TLC点板检测原料完全消失，再加入碳酸钠固体粉末调节平衡pH至9，继续搅拌1小时，过滤除去不溶固体，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩过柱，分离得到。进一步的，所述D-赤式鞘氨醇的结构式为本专利技术的有益效果是：本专利技术提供的合成方法较传统方法，避免了Wittig反应过程大量强碱苯基锂的使用，同时收率也有所提高，叠氮化反应采用碘代再叠氮化的两步法，无需如现有技术方案中的那样的低温反应，操作更简便。具体实施方式实施例一a、2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖的合成。将3,4-氧-亚异丙基-L-阿拉伯吡喃糖（0.1g，0.526mmol）溶解在10mL甲醇中，将高碘酸钠（0.016g，0.075mmol）溶解在9mL水中，所得溶液用恒压滴液漏斗缓慢滴加到上述溶液中，室温下搅拌，直至TLC点板检测3,4-氧-亚异丙基-L-阿拉伯吡喃糖完全消失，再加入碳酸钠固体粉末调节平衡pH至9，继续搅拌1小时。过滤除去不溶固体，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩过柱，分离得到2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖0.0063克，收率72%。鉴定产物用核磁数据（下同）：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=5.39(s,1H),4.81(dd,1H,J=6.0,3.6Hz),4.55(d,1H,J=6.0Hz),4.02(dd,2H,J=13.2,3.6Hz),1.45(s,3H),1.30(s,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=112.23,101.63,85.17,79.92,71.74,26.14,24.68ppm.b、((4S,5R)-2,2-甲基-5-乙烯基-1,3-二噁烷-4-基)甲醇的合成将甲基三苯基溴化磷（1.5g，4.213mmol）悬浮在10mL干燥甲苯中，0°C氮气保护下，加入2.5M正丁基锂溶液（1.93mL，4.82mmol），此黄色溶液该温度下搅拌45分钟，然后将2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖（0.3g,1.874mmol）溶解在5mL甲苯中所得溶液用滴液漏斗加入到上述溶液，加完后，撤去冰水浴，油浴加热回流，直至原料消失。加入10mL饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取，再过柱分离得到纯((4S,5R)-2,2-甲基-5-乙烯基-1,3-二噁烷-4-基)甲醇0.154g,收率52%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=5.87–5.78(m,1H),5.35(dt,1H,J=17.2,1.2Hz),5.29(dt,1H,J=10.4,1.6Hz),4.61(t,1H,J=7.6Hz),4.23(q,1H,J=5.6Hz),3.54(t,2H,J=4.4Hz),2.23(bs,1H),1.48(s,3H),1.36(s,3H)ppm.13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=133.11,119.15,109.02,78.43,78.39,62.21,27.93,25.37ppm.c、(4R,5S)-2-苯基-4-乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种D‑赤式鞘氨醇的合成方法，包括以下特征步骤：将(2S,3R,E)‑2‑十八烷‑4‑烯基‑1,3‑二醇0.4‑8g, 1.23‑24.6mmol溶于5‑50mL干燥四氢呋喃中，氮气保护下加入四氢铝锂，待(2S,3R,E)‑2‑十八烷‑4‑烯基‑1,3‑二醇反应完后，加入酒石酸钾钠溶液，乙酸乙酯萃取，浓缩过柱，分离得到D‑赤式鞘氨醇。

【技术特征摘要】
1.一种D-赤式鞘氨醇的合成方法，包括以下特征步骤：将(2S,3R,E)-2-十八烷-4-烯基-1,3-二醇0.4-8g,1.23-24.6mmol溶于5-50mL干燥四氢呋喃中，氮气保护下加入四氢铝锂，待(2S,3R,E)-2-十八烷-4-烯基-1,3-二醇反应完后，加入酒石酸钾钠溶液，乙酸乙酯萃取，浓缩过柱，分离得到D-赤式鞘氨醇。2.根据权利要求1所述D-赤式鞘氨醇的合成方法，其特征在于：所述(2S,3R,E)-2-十八烷-4-烯基-1,3-二醇是由将(4R,5S)-5-叠氮基4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸，室温下反应，待(4R,5S)-5-叠氮基4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷消失后加入三乙胺终止，浓缩过柱后分离得到。3.根据权利要求2所述D-赤式鞘氨醇的合成方法，其特征在于，所述(4R,5S)-5-叠氮基4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷是由将(4R,5S)-4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇溶于四氢呋喃中并依次加入单质碘、三苯基磷、咪唑，再加热回流直至(4R,5S)-4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇反应完，加入饱和硫代硫酸钠溶液终止反应，乙酸乙酯萃取，浓缩过柱后将所得化合物直接溶解在干燥DMF中，然后加入叠氮化钠并50°C加热，点板监测，直至(4R,5S)-4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇消耗殆尽，加水、石油醚萃取，浓缩过柱后得到。4.根据权利要求3所述D-赤式鞘氨醇的合成方法，其特征在于，所述(4R,5S)-4-((E)-十五烷-1-烯1-基)-2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇是由将(4R,5S)-2-苯基-4-乙烯基-1,3-二噁烷-5-醇和...

【专利技术属性】
技术研发人员：高阳光，曹周，
申请(专利权)人：江汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42