一种复合多糖止血组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种复合多糖止血组合物及其制备方法与应用，包括质量百分含量如下的组分：可吸收性复合淀粉20％‑99％；成型剂0.1％‑60％；增塑剂0.001％‑20％。本发明专利技术提供的复合多糖止血组合物具有的分子结构可以快速吸附血液中的水，使血小板、红细胞和凝结蛋白(凝血酶和纤维蛋白原)浓缩，该脱水过程会加速正常的凝血速度，更快速地发挥止血作用。本发明专利技术的组合物可以形成凝胶和粘附性基质为后续的止血提供机械屏障，且其超亲水性和强粘附特性可以降低再出血的几率；此外，由于本发明专利技术组合物降解速度较快，提高了患者的使用安全性。

Composite polysaccharide hemostatic composition, preparation method and application thereof

The invention discloses a compound polysaccharide hemostatic composition and preparation method and application thereof, including the following contents: the components of absorbable composite starch 20% 99%; 0.1% forming agent 60%; plasticizer 0.001% 20%. The molecular structure of compound polysaccharide hemostatic composition provided by the invention has the quick absorption of water in blood, platelet and red blood cells and coagulation proteins (thrombin and fibrinogen) concentration, the dehydration process will accelerate the speed of normal blood coagulation, the hemostatic action more quickly. The composition of the invention can form a gel and adhesion matrix provides mechanical barrier for subsequent hemostasis, and the super hydrophilicity and strong adhesion properties can reduce the rate of rebleeding; in addition, due to the composition of the invention is degraded faster, improve the safety of the patient.

【技术实现步骤摘要】
一种复合多糖止血组合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医用止血组合物
，特别是涉及一种复合多糖止血组合物及其制备方法与应用。
技术介绍
止血是医院各科室手术中的一个重要环节，减少出血，缩短手术时间，对手术的成功和患者的安危有着重要作用。目前，在一定的手术部位，只要处理方法得当，机械止血仍然是一种简单有效的止血方式。但是，有些术中出血无法通过合适的机械方法止血时，可直接用于出血部位的可吸收性止血材料就发挥了重要作用。因此，提供一种安全、有效、使用方便且易于加工的止血材料尤为重要。现在常用的外科可吸收止血材料主要包括以下几种：明胶类或胶原蛋白类或壳聚糖类止血海绵、氧化纤维素类止血纱布或止血膜、人工合成蛋白类止血胶、淀粉多糖类或壳聚糖类止血粉。明胶类止血海绵和胶原蛋白类止血海绵(如公开号为CN101455857A中公开的生物相容性变性淀粉海绵)可以通过吸收血液中的水分浓缩血液，还可以通过激活内源性凝血机制而促凝，并因其具有良好的止血性能、生物相容性和可降解性，在临床已获得应用。但是明胶和胶原蛋白均来源于动物组织的胶原提取物，为异种蛋白；且人体对它吸收慢，在临床上易发生过敏反应、伤口愈合慢和伤口易感染等并发症，故临床使用受到很大局限。而壳聚糖是甲壳质脱乙酰基的初级衍生物，是自然界中少有的碱性多糖。美国HemCon公司推出的以冻干壳聚糖为基质的止血绷带(HemConBandage)能迅速止住大量出血，但由于壳聚糖的止血作用有限，对于广泛出血创面止血效果不很理想，只能用于外部创伤出血的止血，不用能用于内脏等体内出血的止血。氧化纤维素的止血机制为：纤维素上具有酸性的羧基与血红蛋白中铁离子(Fe3+)结合后，形成黏性胶块封闭破损的毛细血管起到止血作用，同时对血小板有黏附和聚集作用，从而激活体内凝血机制，加速凝血，氧化再生纤维素的止血机制与此相同。但是正常的人体组织因缺乏代谢氧化纤维素的酶而对该类产品吸收速度相对较慢，根据用量和使用的部位在体内吸收的时间一般在3-6周。Nagamatsu等在神经病形成的研究中发现：氧化纤维素产生的高酸性环境会通过一种弥漫性化学机制引起其底部神经原变性。Pusateri等对氧化纤维素材料进行了改进，研制出一种钙改性的氧化纤维素止血剂，其止血效果和不良反应均优于前者，但仍需避免在外周神经直接大量使用。在人工合成蛋白类止血胶方面，近年临床应用较为广泛的是纤维蛋白密封剂(如公开号为CN101361986A的专利申请中的变性淀粉的可吸收性或生物相容性止血材料)，是纤维蛋白原结合凝血酶的喷雾装置。该喷雾装置产品因使用时费时费力、来源有限、成本高而受限制；且来源于人、牛或猪体内的纤维蛋白是异体或异种蛋白，容易导致过敏反应以及动物源性感染疾病的发生；此外，蛋白类止血胶在湿润组织创面上使用时粘附性较弱，不能对活动性出血进行有效的控制。美国专利US6060461和公开号为CN101584876A的专利申请中公开的淀粉多糖类或壳聚糖类止血粉，其吸水率较低，吸水后形成的凝胶粘性差，因此与血作用后形成的凝血块与组织的粘附性差，不能对破损的组织、血管产生有效的粘性封堵，止血效果不理想。公开号CN101121041A的专利技术专利申请公开了一种变性淀粉可吸收止血材料，为醚化变性淀粉、或经醚化和交联的复合变性淀粉、或经醚化和酯化的复合变性淀粉，该变性淀粉经凝聚、制丸、筛分制得。公开号CN101361986A的专利技术专利申请公开了一种变性淀粉可吸收止血材料，为醚化变性淀粉，或经醚化和交联的复合变性淀粉，该变性淀粉经凝聚、制丸、筛分制得。公开号为CN105688265A的专利技术专利申请公开了一种可吸收止血材料及其制备方法，该止血材料为醚化变性淀粉、酯化变性淀粉、或经醚化、酯化、交联三种方式中至少两种复合处理的变性淀粉，该变性淀粉原料经糊化、交联、去溶剂处理、洗涤、干燥及筛分制得。这三种止血材料虽在吸水率方面均有一定的提高，也可被机体吸收，无毒副作用，但是由于淀粉本身的特性，单独用其作为原料制备得到的海绵或膜状的冻干止血产品松脆易碎，不利于产品成型和使用。因此，寻找具备超亲水性、吸水率高、强粘附性，可以快速止血、植物来源无抗原性、呈中性无刺激、体内降解速度快、包装简单临床使用方便、易灭菌等功能、还可以根据伤口形状任意裁剪、形态灵活，其制备工艺简单、高效、适合大规模生产的止血材料，对于本领域的研发具有深刻意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提供一种止血快、粘附性强的复合多糖止血组合物，其原料包括质量百分含量如下的组分：可吸收性复合淀粉20％-99％，成型剂0.1％-60％，增塑剂0.001％-20％；优选可吸收性复合淀粉50％-80％，成型剂0.1％-40％，增塑剂0.1％-15％；更优选可吸收性复合淀粉50％-75％，成型剂10％-40％，增塑剂2％-10％；最优选可吸收性复合淀粉70％，成型剂25％，增塑剂5％。所述可吸收性复合淀粉是由多种变性淀粉原料与交联剂分别经微交联反应得到相应数量种类的微交联变性淀粉后，再将得到的多种微交联变性淀粉混合得到。所述变性淀粉原料为醚化淀粉、酯化淀粉、氧化淀粉中一种或几种；所述醚化淀粉优选羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉和阳离子淀粉中一种或几种；更优选羧甲基淀粉和/或羟乙基淀粉；所述酯化淀粉优选淀粉磷酸酯、淀粉黄原酸酯、淀粉醋酸酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠中一种或几种；更优选淀粉磷酸酯；所述氧化淀粉优选过氧化氢氧化淀粉、高碘酸氧化淀粉、次氯酸钠氧化淀粉、高锰酸钾氧化淀粉和高铁酸钾氧化淀粉中一种或几种。所述交联剂为戊二醛、京尼平、碳化二亚胺、乙酸酐、四硼酸钠、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠、三氯氧磷中的一种；优选环氧氯丙烷、京尼平、三氯氧磷、三偏磷酸钠中一种或几种，更优选环氧氯丙烷或京尼平，最优选环氧氯丙烷。所述微交联具体为：将1重量份的变性淀粉原料加入10-100重量份的蒸馏水中搅拌，制成变性淀粉液；调节变性淀粉液的pH值至8-11，温度至30℃-80℃，加入0.01-20重量份的交联剂搅拌0.5-48小时使变性淀粉原料与交联剂发生微交联反应；然后依次经洗涤、脱水、干燥，得到微交联变性淀粉。所述成型剂为羧甲基壳聚糖、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、透明质酸钠、琼脂、硫酸软骨素中一种或几种。所述增塑剂为乙二醇、丙二醇、乳酸、乳酸钠、山梨糖醇、聚乙二醇中一种或几种。第二方面，本专利技术提供一种制备上述复合多糖止血组合物的方法，先将可吸收性复合淀粉溶于水，再加入成型剂混合，再加入增塑剂，混合得到料液；将料液倒入冻干模具中，先预冻再真空冷冻干燥，灭菌后得到海绵状的复合多糖止血组合物。包括以下步骤：(1)微交联变性淀粉的制备：称取若干种变性淀粉原料，分别加入蒸馏水中，制成变性淀粉液；变性淀粉原料与蒸馏水的质量比为1：(10-100)；用氢氧化钠溶液分别调节各变性淀粉液的pH值至8-11，温度至30℃-80℃，分别加入交联剂搅拌，使各变性淀粉原料与交联剂发生微交联，微交联时间为0.5-48小时，交联剂的加入质量为各变性淀粉原料质量的0.01％-20％；然后依次经水洗涤、无水乙醇脱水、30℃-60℃干燥2-48h，分别得到若干种微交联变性淀粉；(2)可吸收性复合淀粉液的制备：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复合多糖止血组合物，其特征在于，其原料包括质量百分含量如下的组分：可吸收性复合淀粉20％‑99％，成型剂0.1％‑60％，增塑剂0.001％‑20％；优选可吸收性复合淀粉50％‑80％，成型剂0.1％‑40％，增塑剂0.1％‑15％；更优选可吸收性复合淀粉50％‑75％，成型剂10％‑40％，增塑剂2％‑10％；最优选可吸收性复合淀粉70％，成型剂25％，增塑剂5％。

【技术特征摘要】
1.一种复合多糖止血组合物，其特征在于，其原料包括质量百分含量如下的组分：可吸收性复合淀粉20％-99％，成型剂0.1％-60％，增塑剂0.001％-20％；优选可吸收性复合淀粉50％-80％，成型剂0.1％-40％，增塑剂0.1％-15％；更优选可吸收性复合淀粉50％-75％，成型剂10％-40％，增塑剂2％-10％；最优选可吸收性复合淀粉70％，成型剂25％，增塑剂5％。2.根据权利要求1所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述可吸收性复合淀粉是由多种变性淀粉原料与交联剂分别经微交联反应得到相应数量种类的微交联变性淀粉后，再将得到的多种微交联变性淀粉混合得到。3.根据权利要求2所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述变性淀粉原料为醚化淀粉、酯化淀粉、氧化淀粉中一种或几种；所述醚化淀粉优选羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉和阳离子淀粉中一种或几种；更优选羧甲基淀粉和/或羟乙基淀粉；所述酯化淀粉优选淀粉磷酸酯、淀粉黄原酸酯、淀粉醋酸酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠中一种或几种；更优选淀粉磷酸酯；所述氧化淀粉优选过氧化氢氧化淀粉、高碘酸氧化淀粉、次氯酸钠氧化淀粉、高锰酸钾氧化淀粉和高铁酸钾氧化淀粉中一种或几种。4.根据权利要求2或3所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述交联剂为戊二醛、京尼平、碳化二亚胺、乙酸酐、四硼酸钠、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠、三氯氧磷中的一种；优选环氧氯丙烷、京尼平、三氯氧磷、三偏磷酸钠中一种或几种，更优选环氧氯丙烷或京尼平，最优选环氧氯丙烷。5.根据权利要求2-4任一所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述微交联具体为：将1重量份的变性淀粉原料加入10-100重量份的蒸馏水中搅拌，制成变性淀粉液；调节变性淀粉液的pH值至8-11，温度至30℃-80℃，加入0.01-20重量份的交联剂搅拌0.5-48小时使变性淀粉原料与交联剂发生微交联反应；然后依次经洗涤、脱水、干燥，得到微交联变性淀粉。6.根据权利要求1-5任一所述复合多糖止血组合物，其特征在于，所述成型剂为羧甲基壳聚糖、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、透明质酸钠、琼脂、硫酸软骨素中一种或几种。7.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玲，宋光民，魏振宇，刘文一，鹿中高，赵成如，宋祥，宋翠翠，祝金凤，张春霞，闫永丽，
申请(专利权)人：山东赛克赛斯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37