一种管式连续化生产2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的方法技术

本发明专利技术提供了一种管式连续化生产2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的制备方法，以2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮为起始原料，在硝酸和硫酸的混酸体系催化下，经氧气氧化成2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酸，再经双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)酰化制得最终产物2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯。本发明专利技术采用连续化管式反应器，在线反应物料少，有利于DCS控制，硝酸作为催化剂使用量少且循环套用，氧气作为氧化剂参与反应，双(三氯甲基)碳酸酯即BTC替代氯化亚砜作为酰化试剂，不仅节约成本，避免了氮氧化物和二氧化硫等有害气体的排放。

A method of tube type continuous 5 fliurobenzoyloxy chloride production 2,4 two of chlorine

The invention provides a preparation method of a tube type continuous 5 fliurobenzoyloxy chloride production 2,4 chloride two, with two 2,4 5 fluoroacetophenone chloride as the starting material, in the catalytic acid mixture of nitric acid and sulfuric acid, two chlorine 2,4 5 fluorobenzoic acid by oxygen after oxidation, double (three chloro methyl) carbonate (BTC) acylation to obtain the final product 2,4 two 5 chlorine fluorine benzoyl chloride. The invention adopts a continuous tubular reactor, the reaction materials online less conducive to DCS control, nitric acid used as a catalyst and less recycled, oxygen as oxidizing agent in the reaction, double (three chlorine methyl) carbonate BTC substituted thionyl chloride as acylating agent, not only can save cost, avoid harmful gas nitrogen oxides and sulfur dioxide emissions.

【技术实现步骤摘要】
一种管式连续化生产2,4‐二氯‐5‐氟苯甲酰氯的方法
本专利技术属于化学药物中间体制备方法
，具体涉及一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法。
技术介绍
2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯(CAS号：86393-34-2)，结构如式(Ⅰ)所示，是一种重要的化学药物中间体，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯是制备喹诺酮类抗菌药环丙沙星、恩氟沙星、双氟沙星、替马沙星等的重要中间体，也用于抗精神病特效药三氟哌啶醇、三氟哌丁苯、五氟利多、喹诺酮类(如环丙沙星)等药物的主要原料；还用于农药杀虫剂和杀虫卵剂及塑料、树脂的鉴定。由于2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯是2,4-二氯-5-氟苯乙酮的替代产品，需求量日益增多已开发出多种合成路线。国内外公开的有关2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，主要有以下几种：以2,4-二氯氟苯为原料经傅克酰基化、氧化、酰化反应制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。1、如中国医药杂志,1991,22(12),551和中国抗生素杂志,2004，29(9)，529等报道了以2,4-二氯氟苯在AlCl3催化下，与乙酰氯反应制得2,4-二氯-5-氟苯乙酮，再经次氯酸钠氧化、氯化亚砜酰氯化制得2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯；2、如高等化学工程学报，2005,19(5),708和化学工程师,2007,141(6),48等报道了硝酸代替次氯酸钠进行氧化反应；3、如US5481032报道了以浓硫酸与双氧水进行氧化反应；4、如CN1091418和有机硅氟咨询,2005,(3),41等报道了以氯乙酰氯进行酰化反应；如上现有的工艺存在工艺路线较长，剧毒化学品的使用，反应时间比较长，在线体积比较大，难以实现DCS控制，产能比较高，收率等问题实现工业化难度较大。
技术实现思路
本专利技术提供了一种管式连续化生产2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，解决如何简便高效的生产2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的技术问题。一种管式连续化生产2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的方法，其特征在于，所述生产方法是以式(Ⅱ)所示的2,4-二氯-5-氟苯乙酮为起始原料，在硝酸和硫酸的混酸体系催化下，经氧气氧化成式(Ⅲ)所示的2,4-二氯-5-氟苯甲酸，再经双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)酰化制得最终产物式(Ⅰ)所示的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯；具体反应方程式如下：作为优选，具体包括如下步骤：(1)将2,4-二氯-5-氟苯乙酮、硝酸和硫酸的混酸体系加入管式反应器进行管式氧化反应制备2,4-二氯-5-氟苯甲酸(Ⅲ)；管式氧化反应的温度为20～70℃；停留时间为5～10min；其中2,4-二氯-5-氟苯乙酮(Ⅱ)与硝酸的摩尔投料比为1:10％～100％；管式反应器的长度1～15m，管道直径1～5mm。(2)将2,4-二氯-5-氟苯甲酸(Ⅲ)溶于热的甲苯中，将其和BTC的甲苯溶液加入管式反应器中进行管式酰化反应；其中2,4-二氯-5-氟苯甲酸(Ⅲ)与BTC的摩尔投料比为1:1～1.2；管式酰化反应的温度为80～110℃；反应时间为8～30min；管式反应器的长度10～50m，管道直径1～5mm。作为优选，步骤(1)中所述氧化反应的氧气为工业氧气，打入管式反应器的氧气为同时打入2,4-二氯-5-氟苯乙酮的物质的量的2～3倍。作为优选，步骤(1)中所述硝酸为工业硝酸，硝酸作为催化剂，打入管式反应器的混酸中硝酸为同时打入2,4-二氯-5-氟苯乙酮的物质的量的0.5～1倍。作为优选，步骤(1)中所述硫酸为50％的工业硫酸，硫酸作为催化剂，混酸体系中硫酸的用量为硝酸质量的1～2倍。作为优选，步骤(2)中所述BTC的物质的量为2,4-二氯-5-氟苯甲酸的物质的量的0.4～0.5倍。作为优选，步骤(2)中采用边反应边蒸馏的方法，及时将甲苯和过量的BTC从体系中分离出，循环套用到上述的BTC体系中，最后将收集器中的有机相进行减压蒸馏收集35mmHg，143～144℃馏分即为最终产品2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。本专利技术同现有技术相比，其有益效果体现在：(1)本专利技术采用连续化管式反应器内进行管式氧化反应和管式酰化反应，在线反应物料少，且可以循环套用，有效的减少了污染物的排放，简化了操作，有利于DCS控制，有利于工业化大规模生产；(2)以空气中的氧气作为氧化剂，硝酸和硫酸的混酸体系作为催化剂，不仅价廉易得，减少了废气的排放，减少了污染，环境友好，提高了产品的市场竞争力；(3)合成路线中所涉及的各步反应均为常用反应，操作条件稳定，后处理简单方便，产品纯度较高，品相较好，收率较好；(4)该管式连续化生产方式采用2,4-二氯-5-氟苯乙酮为原料，以氧气为氧化剂，硝酸和硫酸的混酸为催化剂，双(三氯甲基)碳酸酯即BTC替代氯化亚砜作为酰化试剂，连续化生产，具有操作简单，反应时间短，产物收率高，在线反应物料少，易于实现DCS控制，成本较低和环境友好等优点，混酸的用量大大减少，节约了资源，避免了氮氧化物和二氧化硫等有害气体的排放，保护了环境，品相较好，产品纯度较高，收率较高，具有较高的工业化价值。附图说明图1为本专利技术提供的管式连续化生产2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的生产流程示意图。具体实施方式下面对本专利技术作进一步描述，但不能将方案中所涉及的技术参数理解为对本专利技术的限制。实施例一：2,4-二氯-5-氟苯甲酸的制备反应装置如图1，第一管式反应器：单管，长度5m，管道直径5mm；步骤1管式氧化反应：向储液器A中加入2.00Kg的2,4-二氯-5-氟苯乙酮备用；然后向储液器B中加入0.30Kg的60％浓硝酸和0.50Kg的50％的硫酸备用；D为氧气钢瓶。打开储液器A、B和D的阀门，控制A、B、D的摩尔流量比以1:0.3:3的比例由计量泵打入管式反应体系，控制管式反应器温度为50℃，管式反应器末端连接收集器C，收集器C里的产物经过滤，得2,4-二氯-5-氟苯甲酸粗品2.01Kg，水相泵入储液器B。实施例二：2,4-二氯-5-氟苯甲酸的制备本实施例中所有步骤与实施例一相同，区别在于管式反应器的长度5m，管道直径1mm，得到2,4-二氯-5-氟苯甲酸1.82Kg。实施例三：2,4-二氯-5-氟苯甲酸的制备本实施例中所有步骤与实施例一相同，区别在于管式反应器的长度1m，管道直径5mm，得到2,4-二氯-5-氟苯甲酸0.81Kg。实施例四：2,4-二氯-5-氟苯甲酸的制备本实施例中所有步骤与实施例一相同，区别在于管式反应器的长度3m，管道直径5mm，得到2,4-二氯-5-氟苯甲酸1.83Kg。实施例五：2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备反应装置如图1，第二管式反应器：单管，长度10m，管道直径5mm；步骤2管式酰化反应：向储液器E中投入2,4-二氯-5-氟苯甲酸2.00Kg，然后加入2.00Kg的甲苯，升温搅拌溶解备用；然后向储液器F中投入0.90Kg的双(三氯甲基)碳酸酯然后加入1.00Kg的甲苯，搅拌溶解备用。打开储液器E和F的阀门，控制摩尔流量比以1:1.2的比例由计量泵打入管式反应体系，控制管式反应器温度为110℃，管式反应器末端连接收集器G，收集器G常压蒸馏，将溶剂甲苯和过量的双(三氯甲基)碳酸酯蒸出，然后冷凝回收至双(三氯甲基)碳酸酯甲苯回收器H，收集器G得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯粗品，精本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种管式连续化生产2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的方法，其特征在于，所述生产方法是以式(Ⅱ)所示的2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮为起始原料，在硝酸和硫酸的混酸体系催化下，经氧气氧化成式(Ⅲ)所示的2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酸，再经双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)酰化制得最终产物式(Ⅰ)所示的2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯；具体反应方程式如下：

【技术特征摘要】
2016.12.07 CN 20161111361651.一种管式连续化生产2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的方法，其特征在于，所述生产方法是以式(Ⅱ)所示的2,4-二氯-5-氟苯乙酮为起始原料，在硝酸和硫酸的混酸体系催化下，经氧气氧化成式(Ⅲ)所示的2,4-二氯-5-氟苯甲酸，再经双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)酰化制得最终产物式(Ⅰ)所示的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯；具体反应方程式如下：2.根据权利要求1所述的管式连续化生产2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：(1)将2,4-二氯-5-氟苯乙酮、硝酸和硫酸的混酸体系加入管式反应器进行管式氧化反应制备2,4-二氯-5-氟苯甲酸(Ⅲ)；管式氧化反应的温度为20～70℃；停留时间为5～10min；其中2,4-二氯-5-氟苯乙酮(Ⅱ)与硝酸的摩尔投料比为1:10％～100％；管式反应器的长度1～15m，管道直径1～5mm。(2)将2,4-二氯-5-氟苯甲酸(Ⅲ)溶于热的甲苯中，将其和BTC的甲苯溶液加入管式反应器中进行管式酰化反应；其中2,4-二氯-5-氟苯甲酸(Ⅲ)与BTC的摩尔投料比为1:1～1.2；管式酰化反应的温度为80～110℃；反应时间为8～30min；管式反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭少征，俞传明，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33