一种红霉素A肟的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化学技术领域，具体涉及红霉素A肟的新制备方法，该方法具有操作简单，收率高，纯度好的优点，适用于规模化工业生产。

Preparation method of erythromycin A oxime

The invention belongs to the technical field of medical chemistry, in particular to a new preparation method of erythromycin A oxime, which has the advantages of simple operation, high yield and good purity, and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种红霉素A肟的制备方法
本专利技术属于医药化学
，具体涉及红霉素A肟的新制备方法，该方法具有操作简单，收率高，纯度好的优点，适用于规模化工业生产。
技术介绍
红霉素是大环内酯类抗生素中最重要的药物之一，具有价格便宜，疗效确切等优点，但是红霉素具有在酸性条件下稳定性差，口服生物利用度低，对胃肠道有不良刺激作用等缺点。经科学家对红霉素酸性降解机制的研究，发现红霉素稳定性及抗菌活性等原因，并对红霉素分子加以修饰，，由此合成了很多新型红霉素的衍生物，例如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。红霉素A肟是阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素的重要中间体，其具有式I所示的化学结构。该中间体合成反应总体是一个有水生成的可逆的放热反应，现有技术和文献虽然公开了多种制备方法，但是普遍存在合成时间较长的问题，一般反应时间也为40-50h，反应周期长，反应温度高，产品纯度偏低，收率不高，既增加了生产成本，不符合绿色化学的理念，又影响最终产物的质量。因此如何获得一种操作简单，反应条件温和，产率高，纯度好，适于规模化工业生产的红霉素A肟制备方法仍然是本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现思路
针对现有技术的上述不足，本申请提供一种红霉素A肟的新制备方法，该方法通过加入催化量的相转移催化剂大大缩短了反应时间，提高了产品收率和纯度。本申请基于此而完成。本申请提供一种红霉素A肟的新制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将盐酸羟胺、碳酸氢盐、硫氰酸红霉素、催化剂加入到甲醇中，室温搅拌2-8小时，升温至56-60℃反应4-8h，反应完毕，减压蒸出溶剂，得到固体。(2)将步骤(1)所得固体溶于有机溶剂I中，加入碱性水溶液调节反应液pH为10～12，弃去水层后，有机层用适量水洗涤、干燥，蒸出溶剂，得红霉素A肟；其中，所述催化剂选自相转移催化剂、反应催化剂中的一种或两种；所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碳酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的一种或多种，优选四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，更优选四丁基溴化铵；所述反应催化剂选自碘化钾、碘化钠、碘化铵、以及其它碘化盐；所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵；所述有机溶剂I选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯；所述碱性水溶液是指碱金属或碱土金属的下列水溶液：氢氧化物水溶液、碳酸盐水溶液、碳酸氢盐水溶液，优选氢氧化钠水溶液、氢氧化钠钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液；更优选质量分数为20％的NaOH水溶液。优选地，所述催化剂与硫氰酸红霉素的质量比为0.01～0.2：1，优选0.01～0.1：1。优选地，所述盐酸羟胺与硫氰酸红霉素的质量比为0.4～0.8：1，优选0.4～0.6：1。优选地，所述碳酸氢盐与硫氰酸红霉素的质量比为0.2～1.0：1，优选0.2～0.5：1。优选地，所述甲醇与硫氰酸红霉素的体积质量比为0.8～1.5：1，优选1.0～1.3：1。单位ml/g；优选地，所述催化剂的加入时间为硫氰酸红霉素加入前或加入后，更优选先加入硫氰酸红霉素后加入催化剂。在本专利技术的一个技术方案中，本专利技术所述红霉素A肟的制备方法包括以下步骤：将盐酸羟胺、硫氰酸红霉素、四丁基溴化铵加入甲醇中，然后缓慢加入碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯，加入质氢氧化钠水溶液调节反应液pH为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素A肟。在本专利技术的另一技术方案中，本专利技术所述红霉素A肟的制备方法包括以下步骤：将盐酸羟胺、硫氰酸红霉素、碘化钠(或碘化钾)加入甲醇中，然后缓慢加入碳酸氢铵，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯，加入质氢氧化钠水溶液调节反应液pH为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素A肟。在本专利技术的另一技术方案中，本专利技术所述红霉素A肟的制备方法包括以下步骤：将盐酸羟胺、硫氰酸红霉素、四丁基溴化铵、碘化钾加入甲醇中，然后缓慢加入碳酸氢铵，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯，加入质氢氧化钠水溶液调节反应液pH为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素A肟。本专利技术具有如下技术效果：本申请通过加入适当和适量的催化剂，大大缩短了反应周期，既节约了能耗，又同时提高了产品的生产速度，降低了生产成本，所得产品纯度也有较大的提升，非常适合工业化规模生产。附图说明图1红霉素A肟的化学结构式。具体实施方式以下通过具体的实施方式，对本专利技术的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本专利技术保护主题的任何限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术方案均属于本专利技术的范围。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本专利技术所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指10～30℃，优选15～25℃，更优选20～25℃。本专利技术中所用原料均可以通过市场购买或者根据现有文献制备得到。实施例1：红霉素A肟的制备将盐酸羟胺44g、硫氰酸红霉素100g、四丁基溴化铵4g加入110ml甲醇中，然后缓慢加入2g碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入400ml乙酸乙酯，加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液调节反应液pH为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素A肟88g，HPLC纯度97.1％，摩尔收率95％。实施例2：红霉素A肟的制备将盐酸羟胺44g、硫氰酸红霉素100g、碘化钠3克加入110ml甲醇中，然后缓慢加入2g碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入400ml乙酸乙酯，加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液调节反应液pH为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素A肟89g，HPLC纯度98.04％，摩尔收率96％。实施例3：红霉素A肟的制备将盐酸羟胺44g、硫氰酸红霉素100克、碘化钠2g、四丁基溴化铵2g加入110ml甲醇中，然后缓慢加入2g碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入400ml乙酸乙酯，加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液调节反应液pH为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素A肟87g，HPLC纯度97.1％，摩尔收率95％。对比试验例：红霉素A肟的制备将盐酸羟胺44g、硫氰酸红霉素100克加入110ml甲醇中，然后缓慢加入2g碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入400ml乙酸乙酯，加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液调节反应液pH为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素A肟83.7克，纯度87.04％，摩尔收率82.8％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种红霉素A肟的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）将盐酸羟胺、碳酸氢盐、硫氰酸红霉素、催化剂加入到甲醇中，室温搅拌2‑8小时， 升温至56‑60℃反应4‑8h，反应完毕，减压蒸出溶剂，得到固体；（2）将步骤（1）所得固体溶于有机溶剂I中，加入碱性水溶液调节反应液pH为10～12，弃去水层后，有机层用适量水洗涤、干燥，蒸出溶剂，得红霉素A肟。

【技术特征摘要】
1.一种红霉素A肟的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）将盐酸羟胺、碳酸氢盐、硫氰酸红霉素、催化剂加入到甲醇中，室温搅拌2-8小时，升温至56-60℃反应4-8h，反应完毕，减压蒸出溶剂，得到固体；（2）将步骤（1）所得固体溶于有机溶剂I中，加入碱性水溶液调节反应液pH为10～12，弃去水层后，有机层用适量水洗涤、干燥，蒸出溶剂，得红霉素A肟。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自相转移催化剂、反应催化剂中的一种或两种；所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碳酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的一种或多种，优选四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，更优选四丁基溴化铵；所述反应催化剂选自碘化钾、碘化钠、碘化铵、以及其它碘化盐；所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵；所述有机溶剂I选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯；所述碱性水溶液是指碱金属或碱土金属的下列水溶液：氢氧化物水溶液、碳酸盐水溶液、碳酸氢盐水溶液，优选氢氧化钠水溶液、氢氧化钠钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液；更优选质量分数为20%的NaOH水溶液。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与硫氰酸红霉素的质量比为0.01~0.2：1，优选0.01～0.1：1；所述盐酸羟胺与硫氰酸红霉素的质量比为0.4～0.8：1，优选0.4～0.6：1；所述碳酸氢盐与硫氰酸红霉素的质量比为0.2～1.0：1，优选0.2～0.5：1；所述甲醇与硫氰酸红霉素...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨绍波，孙秀伟，王文昭，张国庆，
申请(专利权)人：菏泽市方明制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37