N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及一类N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物，其晶型、药学上可接受的盐类、水合物、溶剂合物或前药，及其制备方法和制药用途。所述化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示。试验表明其对Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员和HDAC具有较高的抑制活性，并表现出结合选择性，同时该类化合物对人血液肿瘤(骨髓瘤、白血病)和实体瘤(卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌)显示了广谱抗肿瘤活性。提示该类化合物具有制备与Bcl-2或HDAC活性相关的疾病的治疗药物，制备抗肿瘤药物，以及制备增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。

N- substituted phenoxy sulfonyl phenoxy benzamide compounds and their use in the preparation of drugs

The invention relates to a kind of N- substituted benzene sulfonyl - azaindoles oxy benzamide compounds, crystal type, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs, and a preparation method thereof and pharmaceutical use. The general structural formula of the compound is shown in formula (I). The experiments show that the inhibitory activity of Bcl-2 protein has high anti apoptotic members of the family and HDAC, and showed a combination of selectivity, while the compounds on human blood tumor (myeloma and leukemia) and solid tumors (ovarian cancer, breast cancer, melanoma, lung cancer) showed broad-spectrum antitumor activity. Drug treatment suggested the compounds prepared with disease associated with Bcl-2 or HDAC activity, preparation of antitumor drugs, and preparation of synergism with other anticancer drugs or radiotherapy combined with potential use in tumor therapy.

【技术实现步骤摘要】
N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
本专利技术涉及医药
，更具体而言，本专利技术涉及一类N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物，本专利技术还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药和抗肿瘤增效剂中的用途。
技术介绍
细胞凋亡是细胞受到某种信号刺激后进行的程序化死亡，是细胞的一种基本生物学现象。Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路中起重要的调节作用，它可以分为抗凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)和促凋亡成员两类。研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员过度表达可导致正常细胞凋亡通路受阻，与许多疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的发生相关，特别是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一(Nature2000,407,796-801；NatRevCancer2004,4,592-603.)。研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员在许多肿瘤中过度表达，在不同肿瘤以及不同肿瘤亚型中的表达水平不同(Oncogene2003,22,8590-607；Oncogene2008,27,6398-406)。通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，可以恢复其正常的凋亡通路，增加其对化疗放疗的敏感性，是治疗肿瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员是通过其表面的疏水凹槽与促凋亡成员的Bcl-2蛋白家族保守区域(BH)3结合而发生相互作用，来调节细胞正常的生理凋亡。小分子抑制剂通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用(NatRevCancer2005,5,876-85；Kelly,P.N.；CellDeathDiffer2011,18,1414-24.)。近些年该类小分子抑制剂引起了研究者的广泛兴趣，通过不同途径发现了一系列小分子抑制剂，其中有四个(ABT-199，ABT-263，AT-101，GX15-07)作为口服抗肿瘤药物进入临床研究。研究结果表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂展现出较好的抗肿瘤作用和对其他抗肿瘤药物或放射治疗的增效协同作用，具有很好的发展前景(NatRevDrugDiscov2008,7,989-100；中国新药杂志2008,17,2008-2013.；药学进展2004,28,97-103；ClinCancerRes2012,18,1-7；JThoracOncol2011,6,1757-1760；LungCancer2011,74,481-485)。HDAC和组蛋白乙酰化酶是体内两组具有相反功能的酶，可以调节包括组蛋白在内的多种核内外蛋白乙酰化状态的作用，从而发挥调节基因转录、细胞分化、细胞周期和细胞凋亡等多种功能。HDAC包括四个亚家族，Zn2+依赖的I型(HDAC1-3，8)、IIA(HDAC4，5，7，9)、IIB(HDAC6，10)和IV(HDAC11)，及NAD+依赖的III型(sirtuins1-7)。HDAC被证实与肿瘤、神经系统疾病及炎症和感染等疾病的发生和发展有密切关系。因而HDAC广谱和选择性小分子抑制剂被用于肿瘤、神经系统疾病、炎症和病毒感染等疾病的治疗和研究(NatRevDrugDiscov2014,13,673-91；PharmacolTher2014,143,323-36.)。HDAC高表达或活性提高而导致的蛋白去乙酰化增加是很多肿瘤的典型特征之一，在多种血液系统肿瘤中都可观察到HDAC表达增加(CancerLett2009,280,168-76)。多发性骨髓瘤也被明确证实I型HDAC(特别是HDAC1)常见高表达，并与不良预后密切相关(Epigenetics2014,9,1511-20)。因此，靶向HDAC逐渐成为肿瘤治疗的研究热点之一(LancetOncol2013,14,1038-9.)。近年来，HDAC小分子抑制剂发展非常迅速，主要包括异羟肟酸类、苯甲酰胺类、环肽类和短链脂肪酸类等。它们在体内外表现出针对血液系统肿瘤、肺癌和前列腺癌等的广泛抗肿瘤效果(NatRevDrugDiscov2014,13,673-91；JMedChem2008,51,1505-29.)。目前国外已批准上市三个该类药物伏立诺他(vorinostat，SAHA)、罗米地辛(romidepsin)(JClinInvest2014,124,30-9.)和贝利司他(belinostat，2014.07批)(BrJHaematol2015,168,811-9.)，国内刚批准上市一个药物西达本胺(chidamide，2015.01批准)(CancerChemotherPharmacol2012,69,1413-22.)，被批准用于皮肤或外周T细胞淋巴瘤的治疗。而多个HDAC抑制剂已在临床试验中显示出很好的抗多发性骨髓瘤效果，且与其他抗肿瘤药物合用可起到显著增效作用，2015.02帕比司他(panobinostat)被FDA批准与硼替佐米和地塞米松合用用于多发性骨髓瘤治疗(LancetOncol2014,15,1195-206.)。另外，由于亚型选择性抑制剂可能具有更好的疗效和更低的副作用，逐渐成为近年研究热点(NatRevDrugDiscov2014,13,673-91；CurrPharmDes2015,21,1472-502.)。研究证实新近发现的HDAC6选择性抑制剂(如rocilinostat，ACY-1215)能通过影响聚集小体形成参与到蛋白质降解系统，从而与该系统另一蛋白酶体通路的抑制剂硼替佐米起到协同增效治疗多发性骨髓瘤的作用，目前已经进入临床试验中(Blood2012,119,2579-89；BrJHaematol.2015,169,423-34)。HDAC6选择性抑制剂还被用于神经系统疾病(神经退行性疾病、阿尔兹海默症等)和炎症等疾病治疗的研究(NatRevDrugDiscov2014,13,673-91.)。如前所述，HDAC抑制剂和Bcl-2抗凋亡蛋白亚家族抑制剂各自被证实对其他抗肿瘤药物或放射治疗具有增效协同作用。目前正在开展的临床试验也多采用与现有治疗药物联合用药的方案。研究还显示这两类药物相互之间也具有协同增效抗肿瘤作用(MolCellBiol2009,29,6149-69；CellDeathDis2013,4,e798)，且最新研究表明它们联用能更好的起到对其他抗肿瘤药物的增效协同作用(Blood2014,124,2687-97)。研究表明，对于肿瘤、中枢神经系统疾病等机制复杂的疾病，多靶点药物可同时作用于疾病网络系统中的多个环节，不易产生耐药性，对各靶点的作用产生协同效应，减低靶点相关毒性，达到更佳治疗效果(NatRevCancer2010,10,130-7)。并且与两类药物联用相比，双靶点药物具有更加单一药代动力学性质，不存在复杂的药物间相互作用，有利于药物疗效的完全发挥，也可以降低开发成本，增加患者依从性(JMedChem2014,57,7874-87)。因此，Bcl-2抗凋亡蛋白亚家族和HDAC双靶点抑制剂可通过互相协同效应，起到更好的抗肿瘤或增效作用。综上所述，研发Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员或HDAC的抑制剂，尤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑取代苯磺酰基‑氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：其中，R1基团是其中，R2为C1～C5直链、支链或环状烷烃基；Z是N，O，S，Y是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，芳香单环，芳香稠环。2.根据权利要求1所述的N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R1基团是其中，R2为C1～C5直链、支链或环状烷烃基；Z是N，O，S；Y是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基。3.根据权利要求1所述的N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R1基团是Z是N，O，S；Y是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基。4.根据权利要求1所述的N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R1基团是Z是N；Y是C1～C10直链烷烃基。5.根据权利要求1所述的N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物为下列化合物中的任一个：1)2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺2)2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺3)2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(6-(羟基氨基)-6-氧代己氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺4)2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(羟基氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑灿辉，朱驹，周有骏，王重庆，王明萍，杨超，田巍，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31