(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药用组合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及具有式(Ⅰ)结构的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药用组合物作为STAT3信号通路抑制剂，及在用于制备抗肿瘤药物中的用途。本发明专利技术进行了经细胞实验，结果显示，所述的化合物靶向STAT3 SH2结构域中的Phe-Lys-Thr-Lys-Leu五肽结合区域进而抑制STAT3蛋白单体二聚化、沉默STAT3信号转导和功能，具有显著的抗肿瘤效果和良好的理化性质，尤其是在STAT3高表达的乳腺癌细胞以及JAK2/STAT3信号通路依赖的JAK2 V671F突变的HEL细胞中能有效的抗细胞增殖活性；同时有效的抑制STAT3高表达的乳腺癌细胞中STAT3的磷酸化以及下游靶基因CyclinD1、Bcl-2等的表达。

(S) -N- (1-, ethyl) thio acetamide compounds and their pharmaceutical compositions and uses thereof

The invention belongs to the field of medicinal chemistry, in particular relates to STAT3 inhibitors, having formula (I) structure (S) -N- (1- phenyl) thio acetamide compounds and their pharmaceutical compositions as an inhibitor of STAT3 signaling, and used in the preparation of anti tumor drugs in use. The invention of the cell experiment results showed that the target compounds to STAT3 in the SH2 domain of Phe-Lys-Thr-Lys-Leu five peptide binding region and inhibit STAT3 protein monomer dimerization, silencing of STAT3 signal transduction and function, which has significant antitumor effects and good physicochemical properties, especially anti proliferative activity effective on the high expression of STAT3 in breast cancer cells and JAK2/STAT3 signal pathway of JAK2 V671F mutation in HEL cells; STAT3 and inhibit STAT3 expression in breast cancer cells and phosphorylation of the downstream target gene expression of CyclinD1, Bcl-2 etc..

【技术实现步骤摘要】
(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药用组合物及其应用
本专利技术属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药用组合物作为STAT3信号通路抑制剂，及在用于制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤仍然是人类面临的一类重大疾病，给人们的生活带来了极大的痛苦。目前，针对肿瘤传统的治疗方法主要是化疗和手术切除，然而效果却不尽人意。而分子靶向治疗具有的毒副作用小，特异性强等优势，因而受到广泛的关注。现有技术公开了信号传导子与转录激活子(SignalTransducerandActivatorofTranscription，简称STAT)蛋白家族是位于细胞质中的潜在转录因子，参与信号从细胞膜到细胞核的转导。研究公开了STAT蛋白家族有7个成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6，尽管各成员结构相关，但是它们参与不同的细胞过程；其中，STAT3作为细胞信号转导和肿瘤发生的核心调节因子得到特殊的关注和最广泛的研究。STAT3在多种肿瘤细胞中异常表达和组成性激活，且与肿瘤的恶化及不良预后密切相关，而在正常组织细胞中STAT3的激活受到严格控制。以STAT3为靶点的抑制剂研发成为目前抗肿瘤药物研究的前沿方向。1998年，Müller等人首次解析了STAT3二聚体与DNA复合物的晶体结构，阐明了STAT3二聚体接触界面SH2结构域的作用方式(BeckerS.；GronerB.；MullerC.W.Nature1998,394,145-151).2001年，Turkson首次证明SH2结构域是抑制剂介入的潜在靶点(TurksonJ.；RyanD.；KimJ.S.；ZhangY.；ChenZ.LaudanoA.；JoveR.J.Biol.Chem.2001,276,45443-45455.。研究发现了许多靶向该结构域的STAT3肽类、拟肽类和小分子抑制剂，目前有1个小分子抑制剂(STA-21)进行临床研究，有多个小分子抑制剂进行临床前研究。令人感到遗憾的是，目前尚没有STAT3小分子抑制剂获得美国FDA批准进入市场。有关靶向SH2结构域的STAT3小分子抑制剂的研发进展缓慢的原因主要有2个方面:一方面，与其他蛋白-蛋白相互作用界面一样，STAT3二聚体中两个单体pTyr-SH2相互作用区域缺乏经典的结合口袋、比较平坦、面积较大，其跨度为9个氨基酸残基(702-710)，这为设计该种蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂提出了较大的挑战；另一方面，目前报道的靶向SH2结构域的STAT3小分子抑制剂，均是以二聚体pTyr-SH2结合界面的pTyr705磷酸基的结合位点为核心，通过虚拟筛选和理性药物设计等获得含磷酸基团或者其生物电子等排体的小分子，占据pTyr705结合区域，从而抑制STAT3二聚体的生成及实现抑制STAT3信号转导和功能；这类抑制剂往往透膜性低、细胞和体内活性不高，影响了其进一步的研究开发。因此，寻找类药性好、抑制活性高、生物利用度高的STAT3小分子抑制剂依然是该领域的重要课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的不足，提供(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物；尤其是一种作用方式独特的具有(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺结构的STAT3小分子抑制剂，进一步用于抗肿瘤药物的研发。本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现：本专利技术提供了一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅰ)结构式：其中，R1任选自：H,卤素,羟基，未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，氰基，硝基，C1-C4直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C4直链或者支链烷氧基，C1-C4烷基或被至少一种卤素取代的C1-C4直链或者支链烷基；R2任选自：其中R3任选自:C1-C8的烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基，C3-C6的环烷基，芳香烷基，芳香酰基，芳香磺酰基。优选地,本专利技术中所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅱ)结构：R1如上所述；R3任选自：其中，R4-R18任选自：H,羟基，未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基，C1-C8直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷氧基。优选地,本专利技术中所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅲ)结构：R1如上所述；R18-R23任选自：H,羟基，未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基，C1-C8直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷氧基。优选地,本专利技术中所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅳ)、(Ⅴ)结构：R1如上所述；R24、R25任选自：H,羟基，未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基，C1-C8直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷氧基。优选地，本专利技术中所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)结构：R1如上所述。优选地，本专利技术所述的一类具有抑制STAT3信号通路活性的化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其包括下列化合物：本专利技术的另一目的是提供一种治疗肿瘤的药用组合物。本专利技术的一种治疗肿瘤的药用组合物，其药学活性成份为上述的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子。本专利技术的进一步目的是提供所述的具有(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺结构的STAT3小分子抑制剂在用于制备治疗与异常激活的STAT3信号通路有关的癌症药物中的应用；所述的癌症包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫颈癌、胃癌、肉瘤、黑色素瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤。本专利技术的进一步目的是提供所述的具有(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺结构的STAT3小分子抑制剂在制备抑制乳腺癌细胞中STAT3磷酸化及STAT3信号通路下游靶基因CyclinD1表达的药物中的应用。本专利技术的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物进行了细胞实验，结果显示，制备的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物靶向STAT3SH2结构域中的Phe-Lys-Thr-Lys-Leu五肽结合区域进而抑制STAT3蛋白单体二聚化、沉默STAT3信号转导和功能，这种全新的作用模式目前尚无文献报道；所述的化合物具有显著的抗肿瘤效果和良好的理化性质，尤其是在STA本文档来自技高网...

【技术保护点】
(S)‑N‑(1‑苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅰ)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅰ)所示的结构：其中,R1任选自：1)H；2)卤素；3)羟基，未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，氰基，硝基；4)C1-C4直链或者支链烷氧基；或被至少一种卤素取代的C1-C4直链或者支链烷氧基；5)C1-C4烷基；或被至少一种卤素取代的C1-C4直链或者支链烷基；R2任选自：其中R3任选自:C1-C8的烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基，C3-C6的环烷基，芳香烷基，芳香酰基，芳香磺酰基。2.根据权利要求1所述的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅱ)所示的结构：其中，R1如权利要求1所述；R3任选自：其中，R4-R18任选自：H羟基；未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，硝基，氰基；卤素；C1-C8烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基；C1-C8直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷氧基。3.根据权利要求2所述的(S)-N-(1-苯乙基)硫代乙酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子，其具有式(Ⅲ)所示的结构：其中R1如权利要求1所述；R18-R23任选自：H；羟基；未取代的或者被C1-C4直链或者支链取代的氨基，硝基，氰基；卤素；C1-C8烷基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷基；C1-C8直链或者支链烷氧基或被至少一种卤素取代的C1-C8直链或者支链烷氧基。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，高顶顶，张鸣鸣，任素梅，王玉杰，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31