一种间甲砜基‑L‑苯丙氨酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种间甲砜基‑L苯丙氨酸的制备方法。本发明专利技术所提供的间甲砜基‑L‑苯丙氨酸制备方法，和现有的生产路线相比，成本低，手型纯度高，是一条具有广泛工业化前景的合成路线。

A preparation method of methyl sulfone between phenylalanine L

The present invention relates to the field of organic synthesis, particularly relates to a method for preparing between L phenylalanine methyl sulfone. The present invention provides between methyl sulfone L phenylalanine preparation method, and compared to the existing production line of low cost, hand type high purity, is a synthetic route with wide prospect for industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种间甲砜基-L-苯丙氨酸的制备方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法。
技术介绍
2016年7月11日，FDA批准Shire公司的干眼病治疗药物立他司特lifitegrast，结构式：间-甲砜基-L-苯丙氨酸是主要的中间体之一。中国专利申请CN104797574A中报道了两种合成间甲砜基-L苯丙氨酸的方法：合成路线①溴苯丙氨酸为起始原料，经保护基保护，甲磺酰基取代，再脱保护基该路线以3-溴-L-苯丙酸为起始原料，该产品没有商业化，试剂级相当昂贵。合成路线②以3-甲磺酰基苯甲醛做起始原料经过三步反应得到中间体该路线要用到贵金属催化剂及配体做不对称氢化，成本较高，而且手型纯度不高。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法，用于解决现有技术中的问题。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面提供一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：(1)以式I化合物、甲基磺酸盐为原料，在碱和催化剂存在的条件下，反应生成式II中间体1，反应方程式如下：(2)式II中间体1与式III化合物，在碱存在的条件下，反应生成式IV中间体2，反应方程式如下：(3)式IV中间体2，在催化剂存在的条件下，经加氢还原反应得式V中间体3，反应方程式如下：(4)式V中间体3在催化剂和水解酶存在的条件下，发生水解反应，得式VI间甲砜基-L苯丙氨酸，反应方程式如下：优选地，步骤(1)中，式I化合物中的X为卤代基团。进一步优选地，式I化合物中的X选自Br、Cl、I。本专利技术一实施例中例举了所述式I化合物可以是间溴苯甲醛、间氯苯甲醛、间碘苯甲醛。优选地，步骤(1)中，甲基磺酸盐与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～1.5：1。优选地，步骤(1)中，所述甲基磺酸盐选自甲基磺酸钠、甲基磺酸钾中的任一种或多种。优选地，步骤(1)中，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种。优选地，步骤(1)中，所述碱与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～2：1。优选地，步骤(1)中，所述催化剂选自碘化亚铜、单质碘中的任一种或多种。本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与式I化合物的质量比为1：(10～50)。更优选地，所述催化剂与式I化合物的质量比为1：(20～30)。优选地，步骤(1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、四氢呋喃、甲苯中的任一种或多种。本领域技术人员可根据投料量确定合适的有机溶剂的用量。在本专利技术的一些实施方式中，所述有机溶剂的用量为600～2000ml/100g式I化合物。优选地，步骤(1)中，反应温度为80～120℃。本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。在本专利技术一实施例中，以薄层色谱法(TLC)跟踪监测反应进程。优选地，步骤(1)中，反应的后处理方法为：加水萃灭，有机溶剂萃取，有机相脱溶即得式II中间体1。本领域技术人员可根据反应的目标产物的性质来选择合适的有机溶剂进行萃取。本专利技术的一些实施方式中采用乙酸乙酯进行萃取，但是并不仅限于此。更优选地，有机溶剂萃取后，还经过重结晶处理。优选地，步骤(2)中，式III化合物与式II中间体1使用量的摩尔比为(1～3)：1。式III化合物为现有技术，又称为海因。优选地，步骤(2)中，所述碱选自乙醇胺、三乙胺、乙二胺中的任一种或多种。优选地，步骤(2)中，所述碱与式II中间体1使用量的摩尔比为(0.3～2)：1。优选地，步骤(2)中，所述反应的溶剂选自乙醇、水、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的任一种或多种。本领域技术人员可根据投料量确定合适的反应溶剂的用量。在本专利技术的一些实施方式中，所述反应溶剂的用量为200～2000ml/100g式II中间体1。优选地，步骤(2)中，反应温度为80～120℃。本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。在本专利技术一实施例中，以薄层色谱法(TLC)跟踪监测反应进程。优选地，步骤(2)中，反应的后处理方法为：将反应液冷却，析出固体，固液分离，即得式IV中间体2。优选地，步骤(3)中，所述催化剂为钯系催化剂和/或镍系催化剂。优选地，所述钯催化剂选自钯碳。优选地，所述镍系催化剂选自雷尼镍。本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与式IV中间体2的质量比为(0.01～0.5)：1。更优选地，所述催化剂与式IV中间体2的质量比为(0.01～0.1)：1。优选地，步骤(3)中，所述反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的任一种或多种。本领域技术人员可根据投料量确定合适的反应溶剂的用量。在本专利技术的一些实施方式中，所述反应溶剂的用量为500～5000ml/100g式IV中间体2。优选地，步骤(3)在氢气气氛下进行。优选地，步骤(3)中反应的压强为0.2～2Mpa。优选地，步骤(3)中，反应温度为30～80℃。本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。优选地，步骤(3)中，反应的后处理方法为：将反应液固液分离，脱溶即得式V中间体3。优选地，步骤(4)中，所述反应的催化剂选自氯化锰、硫酸锰、醋酸锰、硝酸锰中的任一种或多种。本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与式V中间体3的质量比为1：(1000～10000)。更优选地，所述催化剂与式V中间体3的质量比为1：(1500～4000)。优选地，所述水解酶包括：L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶。优选地，L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶之间的质量比例为1：(0.3～2)：(0.3～2)。所述L-海因酶(E.C.53.5.2.2)、海因消旋酶(E.C.5.1.99.5)和L-氨甲酰基水解酶(E.C.3.5.1.77)可通过市购途径获得。例如，购自Sigma-aldrich公司。本领域技术人员可以根据反应的情况来选择合适的L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶的使用量。优选地，所述L-海因酶式与式V中间体3的质量比例为1：(2.0～50)。优选地，步骤(4)中，将式V中间体3悬浮在37～40度的温水中，加入催化剂后再加入L-海因酶和海因消旋酶，调节pH至7.0～7.5之间；加入L-氨甲酰基水解酶，调节pH至7.0～7.2之间。优选地，步骤(4)中，反应温度为30～45℃。本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。在本专利技术一实施例中，以液相色谱法(HPLC)跟踪监测反应进程。优选地，步骤(4)中，反应的后处理方法为：将反应液的pH调节至4.5～7.5，析出固体，固液分离，固相物干燥，即得间甲砜基-L-苯丙氨酸。本专利技术的第二方面，提供一种结构如式II所示的中间体化合物。本专利技术的第三方面，提供一种结构式如式IV所示的中间体化合物。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种间甲砜基‑L苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：(1)以式I化合物、甲基磺酸盐为原料，在碱和催化剂存在的条件下，反应生成式II中间体1，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：(1)以式I化合物、甲基磺酸盐为原料，在碱和催化剂存在的条件下，反应生成式II中间体1，反应方程式如下：(2)式II中间体1与式III化合物，在碱存在的条件下，反应生成式IV中间体2，反应方程式如下：(3)式IV中间体2，在催化剂存在的条件下，经加氢还原反应得式V中间体3，反应方程式如下：(4)式V中间体3在催化剂和水解酶存在的条件下，发生水解反应，得式VI间甲砜基-L苯丙氨酸，反应方程式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式I化合物中的X为卤代基团；优选地，式I化合物中的X选自Br、Cl、I。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，还包括一下特征中的任一项或多项：1)甲基磺酸盐与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～1.5：1；2)所述甲基磺酸盐选自甲基磺酸钠、甲基磺酸钾中的任一种或多种；3)所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种；4)所述碱与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～2：1；5)所述催化剂选自碘化亚铜、单质碘中的任一种或多种；6)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、四氢呋喃、甲苯中的任一种或多种；7)反应温度为80～120℃；8)反应的后处理方法为：加水萃灭，有机溶剂萃取，有机相脱溶即得式II中间体1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还包括以下特征中的任一项或多项：1)式III化合物与式II中间体1使用量的摩尔比为(1～3)：1；2)所述碱选自乙醇胺、三乙胺、乙二胺中的任一种或多种；3)所述碱与式II中间体1使用量的摩尔比为(0.3～2)：1；4)所述反应的溶剂选自乙醇、水、甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永，刘利刚，陈冠元，
申请(专利权)人：上海倍殊生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31