含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法，其组分包括推进剂、长效β2受体激动剂颗粒和长效毒蕈碱拮抗剂颗粒；LABA颗粒，其几何粒径按体积计，90％的颗粒的粒径小于10μm，50％的颗粒的粒径小于4μm或者更小；LAMA的颗粒，中位径为500nm～10μm；LAMA颗粒为LAMA、氯化钙和表面活性剂共同组成的颗粒；或者：LAMA颗粒为LAMA和赋形剂共同组成的颗粒；本发明专利技术所述组合物包含的LABA或LAMA浓度可以实现以下目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生约1μg～100μg，组合物所包含的LABA或LAMA的量可以选自约0.02mg/mL～2mg/mL。本发明专利技术所述组合物的优点：具有较高的递送效率，长期储存时递送剂量稳定。

Aerosol containing muscarinic receptor antagonist and beta 2 receptor agonist and process for preparing the same

Aerosol and preparation method of the invention discloses a muscarinic receptor antagonist and beta 2 agonists, which include propellant, long-acting beta 2 receptor agonist particles and long-acting muscarinic antagonist particles; LABA particles, the geometric size by volume 90%, the particle size is less than 10 m, the 50% particle size less than 4 mu m or less; LAMA particles in diameter ranged from 500nm to 10 mu m; LAMA LAMA, calcium chloride particles and surfactant composed of particles; or LAMA particles LAMA and excipient composed of particles; the invention of the composition contains LABA or LAMA concentration can achieve the following objectives: delivery dose every time you start MDI action can produce about 1 G ~ 100 g, the composition contains LABA or LAMA content can be selected from about 0.02mg/mL to 2mg/mL. The composition of the present invention has a high delivery efficiency and a stable delivery dose for long-term storage.

【技术实现步骤摘要】
含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法
本专利技术涉及含有长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的气雾剂。
技术介绍
慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是一种以气流受限为特征的可预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，主要累及肺部，也可引起全身(或称肺外)的不良效应。COPD是我国乃至全球重要的呼吸系统疾病，其患病率、住院率、致残率及死亡率高，已成为一个重要的社会问题。据统计，全世界每年有274万人死于COPD，每年受其困扰的人多达6亿。WTO数据和流行病学数据显示，COPD的患病率和死亡率有逐年增加的趋势，到2020年COPD将居世界疾病经济负担的第5位，成为全球第三大致死疾病。COPD的临床用药众多，但主要是以缓解气流受限为主，包括支气管扩张剂(异丙托溴铵、多索茶碱等)、糖皮质激素(吸入性丙酸倍氯米松)、祛痰药(盐酸氨溴索)等。众所周知，肺部疾病若采用全身用药则给药量大、不良反应较多，与之相比，肺部给药制剂可直接将药物递送至肺部，代谢少，剂量小，副作用发生率低，被世界卫生组织(WHO)和欧美推荐为哮喘、COPD等呼吸道疾病的首选疗法。相对于吸入糖皮质激素只适用那些病情严重，或存在频繁急性加重发作的患者，长效支气管扩张剂适用于GOLD分期任何级别病情的患者；是COPD治疗的主要药物，主要分两大类：β2受体激动剂(BA)和毒蕈碱受体拮抗剂(MA)。在过去的二十年里，短效支气管扩张剂(沙丁胺醇、异丙托溴铵、异丙喘宁)是在必要时，迅速改善患者呼吸道症状的最有效药物，是COPD初始治疗时的中坚力量。随着长效支气管扩张剂的出现，如长效BA(LABA)福莫特罗和沙美特罗以及长效MA(LAMA)噻托溴铵，逐渐代替短效支气管扩张剂成为治疗首选。LABA和LAMA作为单药疗法或联合疗法，可用于各种严重程度(轻、中、重度)的稳定期COPD患者的维持性对症治疗。其中，慢阻肺全球倡议组织(GOLD)分类为Ⅰ级的患者，可将这两大类药物作为其备选方案；而Ⅱ-Ⅳ级的患者，则可将这两大类药物作为首选。哮喘和COPD都是常见的复杂气道炎症性疾病，通常需要多重药物联合治疗。长效β2－受体激动剂联合长效胆碱能受体拮抗剂，比单药更能减少哮喘和COPD急性加重。由于两类药物的理化性质差异较大，给复方气雾剂的制备带来较大困难，采用常规的混悬型气雾剂处方工艺常不能保证呼吸道有效分布和制剂稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法，满足临床应用的需要。本专利技术所述的含有长效毒蕈碱拮抗剂(简称LAMA)及长效β2受体激动剂(简称LABA)的气雾剂，为一种共悬浮液，其组分包括推进剂、LABA颗粒和LAMA颗粒；各个组分的重量份数配比为：推进剂100份LABA颗粒0.001～0.264份LAMA颗粒0.001～2.646份LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:0.5～200；优选的，各个组分的重量份数配比为：所述的推进剂选自1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)(HFA-227)中的一种或其组合；优选的，还包括反溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂等中的一种以上，用来调节例如制剂的蒸气压、稳定性或悬浮颗粒的溶解度，例如可以将乙醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)中的一种以上；所述的LABA颗粒为一种微粒化物质，并且其几何粒径按体积计，90％的颗粒的粒径小于10μm，50％的颗粒的粒径小于4μm或者更小，LABA颗粒可以以晶体状和/或无定形形式存在，单次给药可以产生1μg～100μg递送剂量；所述的LABA颗粒，可采用常规的微粒化方法制备获得，如采用气流粉碎机进行微粒化；所述的LABA选自茚达特罗、维兰特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗及其盐、酯、异构体或溶剂化物，优选茚达特罗，化学名为(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮或其盐，例如马来酸盐或酯或溶剂化物(水合物)；此外，茚达特罗可以是任何结晶形式或异构形式；所述的LAMA的颗粒，空气动力学质量中位径(MMAD)为500nm～10μm；所述的LAMA选自格隆溴铵、噻托溴铵、芜地溴铵及其盐、酯、异构体或溶剂化物；所述的LAMA颗粒为LAMA、氯化钙和表面活性剂共同组成的颗粒，各个组分的重量份数为：LAMA10份氯化钙0.65～13份表面活性剂9.35～187份所述的LAMA的颗粒的制备方法如下：将氟碳油、水和表面活性剂混合乳化，获得水乳液，然后高压均化器进行均质化以减少油滴尺寸，加入LAMA，喷雾干燥，得到LAMA颗粒；氟碳油的重量用量为LAMA的10～200倍；水的重量用量为LAMA重量的20～400倍；所述的氟碳油选自全氟溴辛烷(PFOB)或全氟萘烷，所述的表面活性剂为长链饱和磷脂，如二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC等；或者：所述的LAMA颗粒为LAMA和赋形剂共同组成的颗粒；所述的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA等聚合物，二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC，二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC等合成或天然磷脂类材料、乳糖或海藻糖等糖类；各个组分的重量份数为：LAMA10份赋形剂20～200份制备方法：将LAMA与赋形剂混合，溶解于溶剂如乙醇、水中，然后喷雾干燥，即可获得LAMA颗粒；本专利技术所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂的制备方法，包括如下步骤：将LABA颗粒、LAMA颗粒置于耐压罐中，低温或高压下加入推进剂和溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂等中的一种以上，搅拌混合均匀，分装至气雾剂铝罐中即得；本专利技术用于慢阻肺及哮喘等其他呼吸道疾病治疗，LABA活性药物颗粒、载有LAMA的颗粒可以临床需要的递送剂量配比，按照实际需要配制相应的药物浓度。本专利技术所述组合物包含的LABA或LAMA浓度可以实现以下目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生约1μg～100μg，组合物所包含的LABA或LAMA的量可以选自约0.02mg/mL～2mg/mL。本专利技术所述组合物优点：具有较高的递送效率，长期储存时递送剂量稳定。附图说明图1是实施例1的载药颗粒电镜图。图2是实施例1药物层级分布图。图中：IND指的是马来酸茚达特罗，GP指的是格隆溴铵，触发器指的是气雾剂启动装置，咽喉指的是ACI装置中吸嘴适配器和L型连接管，所述的LABA和LAMA均为商业化产品，如湖北远成赛创科技有限公司、湖南洞庭药业股份有限公司的产品；具体实施方式实施例1处方：(重量份)推进剂100份LABA颗粒0.024份LAMA颗粒0.208份LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:9.625；使用气流粉碎机对马来酸茚达特罗(IND)进行微粒化处理，从而形成活性药物颗粒。微粒化粒径分布通过激光衍射进行测定。50％体积的微粒化颗粒，具有小于1.9μm的光学直径，90％体积的颗粒的粒径小于5本文档来自技高网...

【技术保护点】
含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，其组分包括推进剂、长效β2受体激动剂颗粒和长效毒蕈碱拮抗剂颗粒；所述的LABA颗粒，其几何粒径按体积计，90％的颗粒的粒径小于10μm，50％的颗粒的粒径小于4μm或者更小；所述的LAMA的颗粒，空气动力学质量中位径(MMAD)为500nm～10μm；所述的LAMA颗粒为LAMA、氯化钙和表面活性剂共同组成的颗粒；或者：所述的LAMA颗粒为LAMA和赋形剂共同组成的颗粒。

【技术特征摘要】
1.含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，其组分包括推进剂、长效β2受体激动剂颗粒和长效毒蕈碱拮抗剂颗粒；所述的LABA颗粒，其几何粒径按体积计，90％的颗粒的粒径小于10μm，50％的颗粒的粒径小于4μm或者更小；所述的LAMA的颗粒，空气动力学质量中位径(MMAD)为500nm～10μm；所述的LAMA颗粒为LAMA、氯化钙和表面活性剂共同组成的颗粒；或者：所述的LAMA颗粒为LAMA和赋形剂共同组成的颗粒。2.根据权利要求1所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的LABA颗粒以晶体状和/或无定形形式存在；所述的LAMA颗粒为各个组分的重量份数为：LAMA10份氯化钙0.65～13份表面活性剂9.35～187份所述的表面活性剂为长链饱和磷脂，如二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC；或者：所述的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、乳糖或海藻糖，各个组分的重量份数为：LAMA10份赋形剂20～200份。3.根据权利要求2所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的LAMA的颗粒的制备方法如下：将氟碳油、水和表面活性剂混合乳化，获得水乳液，然后高压均化，，加入LAMA，喷雾干燥，得到LAMA颗粒；氟碳油的重量用量为LAMA的10～200倍；水的重量用量为LAMA重量的20～400倍；所述的氟碳油选自全氟溴辛烷(PFOB)或全氟萘烷；或者：将LAMA与赋形剂混合，溶解于溶剂如乙醇、水中，然后喷雾干燥，即可获得LAMA颗粒。4.根据权利要求1、2或3所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，各个组分的重量份数配比为：推进剂100份LABA颗粒0.001～0.264份LAMA颗粒0.001～2.646份LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴闻哲，侯惠民，张琪，朱万辉，
申请(专利权)人：上海现代药物制剂工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31