吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途技术

本发明专利技术提供了新型的可药用的吗啉衍生物的盐，包括其苹果酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、醋酸盐和萘二磷酸盐，其中酒石酸盐有A晶型、B晶型和二水合物3种晶态盐型，苹果酸盐、盐酸盐、醋酸盐各有1种晶态盐型，萘二磷酸盐为无定形。与已知的吗啉衍生物的游离碱相比，本发明专利技术具有一种或多种的改进性能，如具有较好的晶态，极大程度地提高了水溶解度、光稳定性及热稳定性等。本发明专利技术进一步提供了所述吗啉衍生物的盐和晶型的制备方法、药物组合物和用途。

Salts of morpholine derivatives and their crystal forms, process for their preparation and pharmaceutical compositions and uses

The present invention provides pharmaceutically acceptable salts of morpholine derivatives of the model, including the malate, tartrate, hydrochloride, naphthalene acetate and two phosphate, including tartrate A crystal, B crystal and two hydrate 3 crystalline salt, malate, acetate hydrochloride, all 1 crystalline salt, naphthalene two phosphate was amorphous. Compared with the free bases of known morpholine derivatives, the present invention has one or more improved properties, such as having better crystalline states, greatly improving water solubility, photostability, and thermal stability. The present invention further provides a process for the preparation of salts and crystalline forms of the morpholine derivatives, pharmaceutical compositions and uses.

【技术实现步骤摘要】
吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途
本专利技术属于药物化学
，具体而言，涉及一种吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法，以及其药物组合物和用途。
技术介绍
一种吗啉衍生物，其化学名称为甲基(3-(3-((R)-1-((R)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺)乙基)-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)正丙基)氨基甲酸甲酯，其分子式为C22H32N6O4，其结构式如下所示：CN103562191(201280013626.5)公开了该吗啉衍生物的游离碱形式、其制备方法和肾素抑制活性。该游离碱为半固体或无定形粉末，水溶性较差，且较易被氧化、不适合长期存储。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了新型的可药用的吗啉衍生物的盐，包括其苹果酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、醋酸盐和萘二磷酸盐，其中酒石酸盐有A晶型(四水合物)、B晶型(无水物)和二水合物3种晶态盐型，苹果酸盐、盐酸盐、醋酸盐各有1种晶态盐型，萘二磷酸盐为无定形。与已知的吗啉衍生物的游离碱相比，本专利技术具有一种或多种的改进性能。本专利技术进一步提供了所述吗啉衍生物的盐和晶型的制备方法、药物组合物和用途。本专利技术的内容之一是提供吗啉衍生物苹果酸盐及其制备方法。所述吗啉衍生物苹果酸盐是吗啉衍生物和L-苹果酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：所述吗啉衍生物苹果酸盐具有晶型形态，其X射线粉末衍射图谱在2θ为7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°处具有特征峰。优选的，所述吗啉衍生物苹果酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、7.767°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、19.410°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、22.645°±0.2°、26.348°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、27.892°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°处具有特征峰。进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图2所示的偏振光显微镜(PLM)图谱。进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示吗啉衍生物苹果酸盐在185.8℃左右分解，分解前样品无失重。进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图4所示的差热分析(DSC)图谱，其DSC图谱显示，在121℃左右具有一个吸热峰(95J/g)。进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，其具有如图5所示的动态水份吸附分析(DVS)图谱，其DVS图谱显示吗啉衍生物苹果酸盐在20％-80％湿度范围内重量变化约为1.2％。所述吗啉衍生物苹果酸盐的制备方法，包括以下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃(优选为丙酮)中，得到含有吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液，将L-苹果酸溶于乙醇中，得到L-苹果酸的乙醇溶液，将所述L-苹果酸的乙醇溶液滴加到所述含有吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液中，室温下搅拌过夜，析出白色固体，过滤。优选的，所述吗啉衍生物游离碱与苹果酸的摩尔比为1:1.1～1:3.3，优选为1:1.1。与现有技术比较，吗啉衍生物苹果酸盐具有一种或多种改进的特性，例如：有较好的晶态，在20％-80％RH下很难吸湿，同时大大提高了水溶性(～100mg/mL)，且在光照和氧化的条件下有较好的稳定性。本专利技术的内容之二是提供吗啉衍生物酒石酸盐及其晶型、以及它们的制备方法。所述吗啉衍生物酒石酸盐，是吗啉衍生物和L-酒石酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：所述吗啉衍生物酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃(优选为丙酮)，将L-酒石酸溶于水，将L-酒石酸的水溶液滴加至吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤。所述吗啉衍生物和L-酒石酸的摩尔比为1:1.03-1:2.2，优选为1:1.03。所述吗啉衍生物酒石酸盐为吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ为3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°处具有特征峰。优选的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ为3.339°±0.2°、5.078°±0.2°、6.562°±0.2°、6.864°±0.2°、8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、11.331°±0.2°、12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、16.396°±0.2°、19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、22.041°±0.2°、25.251°±0.2°、26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2°处具有特征峰。进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图6所示的XRPD图谱。进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图7所示的PLM图谱。进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图8所示的TGA图谱，TGA图谱显示吗啉衍生物酒石酸盐晶型B在186.0℃左右分解，分解前有2.5％缓慢失重(失重从150℃左右开始)。进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图9所示的DSC图谱，DSC图谱显示，吗啉衍生物酒石酸盐晶型B在161.5℃左右有一个吸热峰(38J/g)。进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图10所示的DVS图谱，DVS图谱显示在20％-80％的湿度范围内重量变化为7％左右，较易吸潮，也可能变成水合物。将所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B加入丙酮和水的混合溶剂中，室温下搅拌2天后，过滤，得到吗啉衍生物酒石酸盐二水合物；所述丙酮和水的体积比优选为30:1。所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，其具有晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°处具有特征峰。优选的，所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为9.851°±0.2°、13.434°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吗啉衍生物苹果酸盐，其特征在于：所述吗啉衍生物苹果酸盐是吗啉衍生物和L‑苹果酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：

【技术特征摘要】
2015.12.29 CN 20151101678331.一种吗啉衍生物苹果酸盐，其特征在于：所述吗啉衍生物苹果酸盐是吗啉衍生物和L-苹果酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：2.如权利要求1所述的吗啉衍生物苹果酸盐，其特征在于：所述吗啉衍生物苹果酸盐为晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°处具有特征峰。3.如权利要求2所述的吗啉衍生物苹果酸盐，其特征在于：所述的晶型，其X射线粉末衍射图谱还在2θ为5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、19.410°±0.2°、22.645°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°处具有特征峰。4.如权利要求2或3所述的吗啉衍生物苹果酸盐，其特征在于：其具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。5.权利要求1-4中任一项所述吗啉衍生物苹果酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于丙酮中，将L-苹果酸溶于乙醇中，将L-苹果酸的乙醇溶液滴加到含有吗啉衍生物游离碱的丙酮溶液中，室温下搅拌过夜，析出白色固体，过滤。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述吗啉衍生物游离碱与苹果酸的摩尔比为1:1.1～1:3.3。7.一种吗啉衍生物酒石酸盐，其特征在于：是吗啉衍生物和L-酒石酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：8.如权利要求7所述的吗啉衍生物酒石酸盐，其特征在于：所述吗啉衍生物酒石酸盐为吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ为3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°处具有特征峰。9.如权利要求8所述的吗啉衍生物酒石酸盐，其特征在于：所述的晶型B，其X射线粉末衍射图谱还在2θ为5.078°±0.2°、6.864°±0.2°、8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、25.251°±0.2°、26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2°处具有特征峰。10.如权利要求8或9所述的吗啉衍生物酒石酸盐，其特征在于：所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图6所示的XRPD图谱。11.如权利要求7-10中任一项所述的吗啉衍生物酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于丙酮，将L-酒石酸溶于水，将L-酒石酸的水溶液滴加至吗啉衍生物游离碱的丙酮溶液中，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤。12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述吗啉衍生物游离碱与L-酒石酸的摩尔比为1:1.03。13.权利要求7所述的吗啉衍生物酒石酸盐的二水合物，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱在2θ为9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°处具有特征峰。14.如权利要求13所述的吗啉衍生物酒石酸盐的二水合物，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱还在2θ为13.434°±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、21.960°±0.2°、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°处具有特征峰。15.如权利要求13或14所述的吗啉衍生物酒石酸盐的二水合物，其特征在于具有如图11所示的XRPD图谱。16.如权利要求13、14或15所述的吗啉衍生物酒石酸盐的二水合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将吗啉衍生物酒石酸盐晶型B加入丙酮和水的混合溶剂中，室温下搅拌2天后，过滤，得到吗啉衍生物酒石酸盐二水合物。17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于：所述丙酮和水的体积比为30:1。18.权利要求7所述的吗啉衍生物酒石酸盐的四水合物，其特征在于：其为吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ为9.882°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、16.275°±0.2°、20.085°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、23.236°±0.2°处具有特征峰。19.如权利要求18所述的吗啉衍生物酒石酸盐的四水合物，其特征在于：所述的晶型A，其X射线粉末衍射图谱还在2θ为11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.577°±0.2°、22.426°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0....

【专利技术属性】
技术研发人员：夏广新，谢建树，贾国慧，韩建生，上田直子，饭嶋彻，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：上海,31