含有促进活性成分吸收活性的化合物的药物组合物制造技术

一种新的药物组合物，除一种或多种活性成分外，它们含有０．０１—６０％ｗ／ｗ作为促进活性成分吸收的活性化合物的式Ⅰ化合物，其中ｎ和ｍ〉１８但〈４６，并且分子量为约６００－约８０００。＄并且，这类组合物还含有０．０１—２０％ｗ／ｗ的磷脂酰胆碱。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物组合物，涉及作为促进活性成分吸收的活性剂的化合物的应用并涉及特定的化合物(所有这些均依据权利要求1、2、5、6和10的概括部分)。局部和透皮药物制剂(药物传递系统)中涉及活性成分的经皮吸收的问题是已知的，它还是专利的主题(经皮吸收机理-方法学-药物传递，第2版，Bronaugh Maibach，MARCEL DEKKER INC．)。在科学文献中报道的最值得注意的实例中，可提及癸基甲基亚砜在增强碘苷的经皮吸收中的促进活性(Touitou，E．(1988)，《国际药学杂志》(Int．J．Pharm．)，43∶1)。Stoughton和Sugibayashi研究了月桂基氮杂环庚烷-2-酮(月桂氮卓酮，氮酮)在促进各种分子的吸收中的作用(Stoughton，R．B．(1982)，Arch．Dermatol．118∶474和Sugibayashi，K．，Hosoya，K．Morimoto，Y．，和Higuchi，W．I．(1985)，J．Pharm．Pharmacol．37∶578)。市场上销售的物质起初用于非药学领域，随后证明它们对药学工业也具有显著的重要性。其中，发现了通过用紫外光辐射活化的氧聚合六氟丙烯获得的全氟聚醚类化合物(PFPE)，随后处理得到一种用于制备具有遮盖效果的化妆品辅剂的化妆品产物。专利技术概述本专利技术包括PFPE在局部药物制剂和／或透皮制剂(药物传递系统)中促进药理活性成分吸收的应用，所述制剂含有至少一种促进吸收的活性成分的混合物。这些化合物，如果包含于含有联合用药物或至少一种活性成分的药物制剂中，可调整活性化合物透过皮肤的能力，证明了这些化合物具有令人惊奇的和出人意料的促进活性成分渗透的能力。本专利技术一方面包括将一定量的PFPE应用于传统的局部制剂，例如，但不限于霜剂、乳液、软膏剂、洗剂、微乳、泡沫剂、凝胶剂、喷洒粉剂；及透皮制剂(药物传递系统)。术语PFPE是指具有下列化学结构的分子量为650-6250的分子 其中n／m=20=40，化学文摘化学名称(C．A．S．名称)1-丙烯，1，1，2，3，3，3-六氟-，被氧化和聚合的，化学文摘登记号(C．A．S．号)69991-67-9。出人意料地发现，将一定量的PFPE以0．01-60％w／w的浓度加到局部和／或透皮(药物传递系统)制剂中，使活性成分的透皮吸收比正常值增强5-20倍以上，从而改善了吸收，使适合的药物制剂产生其最佳系统效果。专利技术详述通过对某些含不同活性成分的制剂的透皮吸收的评价的描述，将有助于对本专利技术的理解。实施例A说明与参考制剂相比，含三羟乙基芦丁(维脑路通)和3％PFPE的制剂的渗透率增强了约10倍。实施例B证明了含尼美舒利和浓度增高的PFPE的制剂中PFPE浓度与透皮吸收之间的关系。实施例C包括含非甾类抗炎药的制剂与其中还加入了3％PFPE的制剂的渗透速度的比较。实施例A用各种含不同类型的吸收促进剂的制剂验证三羟乙基芦丁通过猪皮肤的透皮吸收。尤其观察了三羟乙基芦丁从含PFPE、去甲-鹅去氧胆酸和transcutol的制剂中的释放(与参考制剂对照)。实验部分仪器Franz池(制造商Crown Glass Company Inc．，New Jersey)Franz扩散池是用于观察离体吸收的主要体系。该研究包括使用三个各自为9毫米直径的供应室、相应扩散面积为64mm2的池。接受室的容量为4．8毫升。将接受室加热到37℃±1。试验系统带Spectra Physics检测器的HPLC，Gilson，Mod．305，Spectra 200 Mod。制剂<tables id="table1" num="001"><table>ABCD三羟乙基芦丁3333磷脂酰胆碱7777乙酸生育酚0．50．50．50．5Sepigel 3054444对羟基苯甲酸甲酯0．150．150．150．15对羟基苯甲酸丙酯0．050．050．050．05苯氧基乙醇1111PFPE3去甲-鹅去氧胆酸0．4Transcutol15纯化水加至100100100100</table></tables>皮肤的制备从刚处死的猪的内耳上取下猪的皮肤样品。将该样品在pH 7．4的缓冲液中于4℃下浸泡24小时。随后从皮肤上取下结缔组织和肌肉部分，将样品切割为2×2cm大小的方块。将皮肤样品贮存于-20℃下。HPLC操作试验条件柱KP 18，5微米Licrospher 100流动相20％乙腈80％磷酸盐缓冲液(pH 6．6)流速 1ml／min压力 1．52Kpsi波长 245nmRT8．51方法将猪的皮肤放置在供应室和接受室之间，使皮肤的外表面对着供应室。将试验制剂放入供应室内。使接受室中充满pH 7．4的磷酸盐缓冲液，在0．5小时至8小时内间隔地从该室抽取2毫升溶液。当每份样品取出时，往接受室中加入加热到37℃的新鲜缓冲液以保持初始体积。然后用HPLC方法对样品进行试验。每次试验重复三次。结果下表概括了透皮吸收的结果。<tables id="table2" num="002"><table>时间(小时)透过的三羟乙基芦丁的微克数(mcg)ABCD0．518．8913．268．2913．7177．4843．0417．1 750．512345．29102．658．19232．8441289．11390．80229．46636．6863999．07614．955301053．098120421090714．61434．90</table></tables>结论制剂B、C、D在吸收上没有显示出任何差异，但在8小时时，含PFPE的制剂A的吸收度比对照制剂D高约9-10倍。实施例B用如实施例A所述的Franz池，用各种含不同浓度的PFPE的制剂(与参考制剂对照)验证尼美舒利通过猪皮肤的吸收。制剂<tables id="table3" num="003"><table>ABCD尼美舒利5555乳酸2222乙醇95°4444甘油5555PFPE1．534．5Sepigel 3054444磷脂酰胆碱2222对羟基苯甲酸甲酯0．150．150．150．15对羟基苯甲酸丙酯0．050．050．050．05纯化水 加至100％100％100％100％</table></tables>结果渗透性的结果概括在下表中。 结论该试验证实制剂B、C、D渗透皮肤的能力增高了；该渗透能力与增高的PFPE百分含量有关。实施例C用如实施例A所述的Franz池，验证8小时后含抗炎药的局部制剂透过猎皮肤的吸收(与另外还含有3％PFPE的制剂对照)。 本专利技术通过本说明书末尾的权利要求来描述。除一种或多种活性成分外，本专利技术的药物组合物含有0．01-60％w／w作为促进活性成分吸收的活性化合物的式Ⅰ化合物， 其中n和m＞18但＜46，并且分子量为约600-约8000。这类药物组合物还可含有0．01-20％w／w的磷脂酰胆碱，优选的组合物含有0．1-30％w／w的式I化合物，其中n和m＞24但＜36，并且分子量为1000-4000；以及0．1-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其特征在于除一种或多种活性成分外，它们含有０．０１－６０％ｗ／ｗ作为促进活性成分吸收的活性化合物的式Ⅰ化合物， ＣＦ↓［３］－［（Ｏ－＊Ｆ－ＣＦ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－（Ｏ－ＣＦ↓［２］）↓［ｍ］］－Ｏ－ＣＦ↓［３］ （Ⅰ） 其中ｎ和ｍ＞１８但＜４６，并且分子量为约６００－约８０００。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：N菲斯特，
申请(专利权)人：英法马有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]