艾沙康唑的微粒给药组合物制造技术

本发明专利技术涉及艾沙康唑的微粒给药组合物。所述的艾沙康唑微粒给药组合物包括由艾沙康唑和辅料构成的脂肪乳、脂质体、聚合物胶束、纳米粒和微球等微粒给药组合物。本发明专利技术的微粒给药组合物用于治疗重度系统性真菌病。

A particulate administration composition of azole

The present invention relates to particle sakhan drug composition with ai. AI sakhan triazole the particulate drug delivery composition comprises a moxa sakhan azole and excipients fat emulsion, liposomes, polymer micelles, nanoparticles and microspheres particle drug delivery composition. The particulate administration composition of the present invention is used for the treatment of severe systemic mycosis.

【技术实现步骤摘要】
艾沙康唑的微粒给药组合物
本专利技术涉及艾沙康唑的微粒给药组合物，属于药物制剂

技术介绍
艾沙康唑(英文名Isavuconazole，研发代号BAL4815，CAS号为241479-67-4，化学名为(1R,2R)-4-[2-[2-羟基-1-甲基-3-[1,2,4]三唑-1-yl-2-(2,5-二氟-苯基)-丙基]-噻唑基-4-基]-苄腈)，可以抑制固醇14α-脱甲基酶(真菌麦角固醇生物合成过程中必需的微粒体P450酶)，因此具有较强的广谱抗真菌活性。但由于艾沙康唑的水溶性不佳，其成药性受到极大限制。Basilea制药公司将其改造成水溶性前药：艾沙康唑鎓硫酸酯(英文名IsavuconazoniumSulfate，研发代号BAL8557)。2015年艾沙康唑鎓硫酸酯在美国以Cresemba商品名上市，用于出现免疫功能不全患者危及生命的侵袭性真菌感染，适应症为侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病。其中每颗Cresemba胶囊含186mg艾沙康唑鎓硫酸酯(相当于100mg艾沙康唑)，每瓶Cresemba冻干粉针含372mg艾沙康唑鎓硫酸酯(相当于200mg艾沙康唑)。该水溶性前药为两种差向异构体的外消旋混合物，在体内能迅速且定量地转化为活性成分艾沙康唑，发挥显著的抗多种真菌活性。Cresemba采用水溶性前药的方式虽然间接解决了活性成分艾沙康唑水溶性不佳的问题，但该水溶性前药艾沙康唑鎓硫酸酯的理化稳定性较差，尤其是Cresemba冻干粉针制剂在加入注射用水复溶重建后，有可能产生颗粒物或变色，在注射制剂稀释和制备过程中，必须轻轻混合或滚动袋以减少颗粒的形成，避免不必要振动或剧烈摇动溶液。这对临床使用中的配液过程提出了较高的要求，也增加了药品在使用前由于不稳定或操作不当而产生降解的隐患。因此，本领域急需既能解决艾沙康唑水溶性不佳不利于给药的问题，又能提高该药稳定性的制剂或其他解决方案，以确保该药的使用安全性。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种艾沙康唑的微粒给药组合物，以艾沙康唑制备成微粒给药系统的制剂方式，既解决了艾沙康唑水溶性不佳不能直接注射的问题，又提高了该活性成分在给药过程中的稳定性。脂肪乳、脂质体、聚合物胶束、纳米粒和微球都是药学上可接受的微粒给药载体，通过将艾沙康唑包载入脂肪乳、脂质体、聚合物胶束、纳米粒和微球等微粒给药载体，保证了艾沙康唑给药前后的稳定性，最终实现该药的用药安全性。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种艾沙康唑的微粒给药组合物，包括艾沙康唑和微粒给药载体，微粒给药载体选自脂肪乳、脂质体、聚合物胶束、纳米粒、微球或其他药学上可接受的微粒给药载体。在所述艾沙康唑的微粒给药组合物中，艾沙康唑的重量百分比为1％～20％。当所述微粒给药载体为脂肪乳时，本专利技术所述艾沙康唑的微粒给药组合物即为艾沙康唑脂肪乳，包括艾沙康唑、注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调剂、pH调节剂及注射用水；且每100mL所述的艾沙康唑脂肪乳中含有艾沙康唑活性成分0.01～4g、注射用油5～30g、乳化剂0.5～5g、稳定剂0～1g、等渗调节剂1～5g、pH调节剂调节pH至4.0～8.0、注射用水余量。所述的注射用油选自注射用大豆油、注射用中链油、或两者质量比1:0.5～1:2的组合。注射用中链油优选为注射用中链甘油三酯。所述的乳化剂选自注射用蛋黄卵磷脂。所述的稳定剂选自磷脂酰甘油、油酸、油酸钠或其组合，磷脂酰甘油选自为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)中的任意一种或几种的混合物。所述的等渗调节剂选自注射用甘油、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖中的任意一种或几种的混合物，优选为注射用甘油。所述的pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠或盐酸。当所述微粒给药载体为脂质体时，本专利技术所述艾沙康唑的微粒给药组合物即为艾沙康唑脂质体，包括：艾沙康唑、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、胆固醇、抗氧剂、冻干保护剂及缓冲盐；所述的艾沙康唑脂质体每含200mg艾沙康唑的同时，含磷脂酰胆碱400mg～4g、磷脂酰甘油160mg～1.6g、胆固醇100mg～1g、抗氧剂1mg～20mg、冻干保护剂1g～20g、缓冲盐0mg～2g。所述的磷脂酰胆碱选自蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)或二肉豆蔻酰磷磷脂酰胆碱(DMPC)，优选为氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱。所述的磷脂酰甘油选自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)中的任意一种或几种的混合物，优选为二硬脂酰磷脂酰甘油或二棕榈酰磷脂酰甘油。所述的抗氧剂选自维生素E。所述的冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖或甘露醇，优选为蔗糖。所述缓冲盐选自磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐或琥珀酸盐，优选为枸橼酸盐或琥珀酸盐。当所述微粒给药载体为聚合物胶束时，本专利技术所述艾沙康唑的微粒给药组合物即为艾沙康唑聚合物胶束，包括：艾沙康唑、两亲性高分子聚合物；且艾沙康唑与两亲性高分子聚合物的摩尔比例为1:1～1:50。所述的两亲性高分子聚合物选自甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(mPEG2000-DSPE)或甲氧基聚乙二醇2000-聚酯嵌段共聚物。其分子量范围选自2700～30000，优选为3000～6000。当所述微粒给药载体为纳米粒时，本专利技术所述的微粒给药组合物即为艾沙康唑纳米粒，包括：艾沙康唑、白蛋白；且艾沙康唑活性成分与白蛋白的摩尔比例为1:1～1:50。当所述微粒给药载体为微球时，本专利技术所述的微粒给药组合物即为艾沙康唑微球，包括：艾沙康唑、可生物降解高分子聚合物；且艾沙康唑活性成分与可生物降解高分子聚合物的摩尔比例为1:1～1:100。所述的可生物降解高分子聚合物选自封端或未封端的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比例选自75:25或50:50，其特性粘度为0.2～0.6dl/g，重均分子量为15000～85000。本专利技术还提供了所述艾沙康唑的微粒给药组合物的制备方法，其包括：A、按如下步骤制备艾沙康唑脂肪乳：(1)将艾沙康唑、乳化剂和稳定剂溶解于注射用油中，60～70℃保温，全程充氮气保护；(2)将等渗调节剂溶解于注射用水中，60～70℃保温；(3)将步骤(1)和(2)的溶液混合后通过在线剪切机制得初乳，补足注射用水至处方量，并加适量pH调节剂调节pH值至4.0～8.0；(4)将步骤(3)得到的乳液通过高压均质机均质，压力700bar～900bar，40～60℃保温，得到脂肪乳中间体；(5)脂肪乳中间体经过滤、分装、灭菌；或B、按如下步骤制备艾沙康唑脂质体：(1)将艾沙康唑溶解于适量二氯甲烷中；(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇溶解于适量氯仿:甲醇(体积比1:3～3:1)中；(3)将磷脂酰甘油溶解于适量氯仿:甲醇(体积比1:3～3:1)中；(4)将以上三种溶液混匀，并加入抗氧剂，转移至旋转蒸发器中，蒸去有机溶剂，完全干燥后，加入含有冻干保护剂的水溶液，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾沙康唑的微粒给药组合物，包括艾沙康唑和微粒给药载体，微粒给药载体选自脂肪乳、脂质体、聚合物胶束、纳米粒、微球或其他药学上可接受的微粒给药载体。

【技术特征摘要】
1.一种艾沙康唑的微粒给药组合物，包括艾沙康唑和微粒给药载体，微粒给药载体选自脂肪乳、脂质体、聚合物胶束、纳米粒、微球或其他药学上可接受的微粒给药载体。2.根据权利要求1所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在于：艾沙康唑的重量百分比为1％～20％。3.根据权利要求1所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在于：所述微粒给药载体为脂肪乳，所述艾沙康唑的微粒给药组合物即为艾沙康唑脂肪乳，包括：艾沙康唑、注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调剂、pH调节剂及注射用水；且每100mL所述的艾沙康唑脂肪乳中含有：艾沙康唑0.01～4g、注射用油5～30g、乳化剂0.5～5g、稳定剂0～1g、等渗调节剂1～5g、pH调节剂调节pH至4.0～8.0、注射用水余量。4.根据权利要求3所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在于：所述的注射用油选自注射用大豆油、注射用中链油、或两者质量比1:0.5～1:2的组合。5.根据权利要求3所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在于：所述的乳化剂选自注射用蛋黄卵磷脂。6.根据权利要求3所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在于：所述的稳定剂选自磷脂酰甘油、油酸或油酸钠。7.根据权利要求3所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在于：所述的等渗调节剂选自注射用甘油。8.根据权利要求3所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在于：所述的pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠或盐酸。9.根据权利要求1所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在于：所述微粒给药载体为脂质体，所述艾沙康唑的微粒给药组合物即为艾沙康唑脂质体，包括：艾沙康唑、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、胆固醇、抗氧剂、冻干保护剂及缓冲盐；所述的艾沙康唑脂质体每含200mg艾沙康唑的同时，含磷脂酰胆碱400mg～4g、磷脂酰甘油160mg～1.6g、胆固醇100mg～1g、抗氧剂1mg～20mg、冻干保护剂1g～20g、缓冲盐0mg～2g。10.根据权利要求9所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在于：所述的磷脂酰胆碱选自氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱。11.根据权利要求9所述的艾沙康唑的微粒给药组合物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘弘，韩建生，尹大全，乔燕萍，李晨曦，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31