The present invention discloses a method for the preparation of glibenclamide, comprising the following steps: 1) the compound 5 is reacted with the glucose lactone derivative 6 after a Grignard exchange reaction to obtain compound 7;
【技术实现步骤摘要】
一种恩格列净的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种用于治疗糖尿病药物恩格列净的制备方法。
技术介绍
恩格列净(Empagliflozin)是勃林格殷格翰与礼来制药公司联合开发的选择性口服SGLT-2抑制药。它是一种能沟通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物，用于治疗II型糖尿病高血糖，近期临床研究结果表明疗效显著，具有很好的安全性和耐受性，已于2014年由美国FDA批准上市，具有广阔的市场前景。恩格列净化学名为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，结构式如下：PCT专利WO2006120208A公开报道了恩格列净及其关键中间体的制备方法如下：目前大部分国内外专利和文献都采用了该路线类似方法，但是这个方法总体路线过长，工艺成本较高：用氟苯与苯甲酰氯衍生物经过傅克酰基化反应后再与(S)-3-羟基四氢呋喃反应，步骤较繁琐路线效率不高；关键中间体与TMS保护的葡萄糖内酯的加成反应需要严格低温，而且收率低，选择性较差...
【技术保护点】
一种恩格列净的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)化合物5经过格氏交换反应后与葡萄糖内酯衍生物6反应得到化合物7；
【技术特征摘要】
1.一种恩格列净的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)化合物5经过格氏交换反应后与葡萄糖内酯衍生物6反应得到化合物7；其中，X为溴或碘，LG为氯、溴、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，PG为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；2)在碱的作用下化合物7脱保护基得到最终产品恩格列净式8化合物；2.根据权利要求1所述的一种恩格列净的制备方法，其特征在于所述步骤1)格氏交换反应选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物进行格氏交换，或者选用丁基锂、仲丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂进行格氏交换。3.根据权利要求1所述的一种恩格列净的制备方法，其特征在于所述步骤1)化合物5经过格氏或者烷基锂交换反应后，在催化剂作用下选用配体或不用配体与葡萄糖内酯衍生物6反应得到化合物7，所述的催化剂选用三氯化铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮镍、二氯化镍、二氯化镍乙二醇络合物或二(三苯基膦)二氯化镍；所述的格氏交换反应中用到的配体选自1,10-菲啰啉、2,6-双[(4S)-(-)-异丙基-2-噁唑啉-2-基]吡啶、三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(S-Phos)；反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷；反应温度一般在-75～110℃。4.根据权利要求1所述的一种恩格列净的制备方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，付晨晨，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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