环状脂肪族碳酸酯和其聚合物及合成方法与用途技术

本发明专利技术涉及环状脂肪族碳酸酯及其聚合物的合成方法与用途属于生物医用高分子材料领域。本发明专利技术提供了两种从季戊四醇出发，合成脂肪族环状碳酸酯，进而合成功能化脂肪族聚酯的方法，即先将季戊四醇的两个羟基保护起来，其余两个羟基与氯甲酸乙酯反应得到环状碳酸酯单体。该单体开环聚合或与脂肪族环酯单体共聚并脱保护，得到带侧羟基的脂肪族聚碳酸酯或脂肪族聚酯－碳酸酯的共聚物。该共聚物兼具脂肪族聚酯和聚碳酸酯的优点，可生物降解，降解产物无毒。利用功能性侧羟基的反应，可以将药物、活性短肽连接到聚合物上，改善聚合物的生物相容性和生物活性，从而可在药物控制释放、高分子前药和组织工程等领域获得实际应用。

【技术实现步骤摘要】

带侧羟基的脂肪族碳酸酯单体和其聚合物及合成方法与用途，属于生物医用高分子材料领域。
技术介绍
近几十年来，随着高分子科学的迅速发展和现代药学、生物学以及工程学的突飞猛进，生物医用高分子材料的研究得到了迅速发展。其中可生物降解的高分子材料，由于在植入体内后不需二次手术取出，因而在手术缝合线、人造皮肤、人造血管、骨固定及修复和药物控制释放等领域得到了广泛应用。可生物降解的合撑篙分子主要包括脂肪族聚酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等。脂肪族聚酯，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚ε-己内酯(PCL)，具有低的免疫原性和良好的生物降解性和生物相容性，已经被广泛应用于生物医学和医药领域，如骨折固定，手术缝合线，组织工程支架，药物缓释的载体等。最近，在聚合物的分子链上引入功能基团的研究尤为活跃，因为带有功能基团的聚合物在实践中有重要意义。例如，在这些功能基团上连接各种药物形成高分子前药，可实现药物的位置可控释放或持续释放；连接具有靶向功能的分子如抗体和多糖，可使聚合物及其胶束、胶囊具有靶向功能；连接具有其他生物活性的分子，可改善材料的生物相容性和生物活性；通过功能基团的引入还可以改变聚合物的降解速率、物理机械性能、亲水疏水性能等，因而带有功能基团的脂肪族聚酯的研究和应用引起了人们的极大兴趣。有价值的功能侧基主要包括羧基(COOH)、氨基(NH2)、羟基(OH)和巯基(SH)等。要合成带功能侧基的聚合物，一般是先合成带有功能基团的单体，然后进行聚合或共聚合。但由于功能基团的存在，在聚合过程中往往伴随不必要甚至有害的副反应，所以以上功能基团首先要保护起来，聚合之后再脱保护。目前用来与脂肪族环酯共聚的功能单体，有乙交酯衍生物、ε-己内酯衍生物、吗啉二酮衍生物、N-羰基-α-氨基酸酐(NCA)和二氧六环酮衍生物等。它们中有的合成非常困难、收率很低、成本很高，有的聚合活性很低，共聚物分子量低，所能引入的功能单体有限，因而很难有实际用途。相对说来，功能性环状脂肪族碳酸酯单体原料易得，合成比较容易，聚合效率较高，所得聚合物的分子量也比较高。中国专利CN1323795A披露了5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯的合成方法，中国专利CN1335330A披露了聚(5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯)及其制备方法与用途。概括说来，就是合成5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯，将它们聚合，再通过氢化还原得到带侧羟基的聚合物。该系列专利仅限于该单体的均聚物，众所周知的事实是均聚的脂肪族碳酸酯在人体内的生物降解性能并不理想，因而它在生物医用方面的应用将是有限的。该专利中经过脱保护后得到的是仲羟基，其活性不高，因而进一步在聚合物上键接药物、抗体或其他生物活性分子比较困难。
技术实现思路
为了解决上述聚合物存在的缺点和不足，本专利技术的目的之一是提供以季戊四醇为原料制备的带功能基团的环状脂肪族碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺十一烷-3-酮和9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺十一烷-3-酮及合成方法。单体的结构式分别为 其合成方法包括以下步骤和条件(1)以季戊四醇为原料，将季戊四醇溶解在水中(浓度0.1～1.0mol/L)，加入与其等摩尔的苯甲醛和催化剂量的浓盐酸，室温搅拌反应，用水洗涤三次，依次分别用碳酸钠和甲苯重结晶，即得到2-苯基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环，将其继续和其1～3倍摩尔量的氯甲酸乙酯反应，(在0℃的条件下，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂)，得到碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺十一烷-3-酮。(2)以季戊四醇为原料，将季戊四醇溶于丙酮中(浓度0.1～1.0mol/L)，加入与其等摩尔的2，2-二甲氧基丙烷和催化剂量的对甲苯磺酸，室温搅拌反应，加入5ml氨水/乙酸乙酯溶液(体积比50∶50)中和酸，浓缩后加入二氯甲烷，用水萃取，收集有机层，用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂，得到白色晶体2，2-二甲基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环；将其继续和其1～3倍摩尔量的氯甲酸乙酯反应，(在0℃的条件下，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂)，得到碳酸酯单体9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺十一烷-3-酮。以上反应可用以下反应方程式表示 合成的碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺十一烷-3-酮和9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺十一烷-3-酮的结构通过质子核磁共振谱(1H NMR)证实。(参看附图1和2)本专利技术的目的之二是用上述合成的带功能基团的环状脂肪族碳酸酯单体，通过开环聚合得到它的均聚物或它与脂肪族环酯单体的共聚物，具体步骤和条件如下在无水无氧的条件下，向该单体中或它与脂肪族环酯单体的混合物中加入单体总质量1/100～1/1000的乙基锌作引发剂，在加热100～180℃和搅拌的条件下聚合时间为12～72h，产物用沉淀剂沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物。上述脂肪族环酯单体可以是丙交酯(LA)、乙交酯(GA)、ε-己内酯(CL)或者它们的混合物。上述脂肪族环酯单体与带功能基团的环状脂肪族碳酸酯单体的比例为99∶1至1∶99。本专利技术的目的之三是将上述得到的本专利技术的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物中的羟基脱保护，得到带侧羟基的均聚物或共聚物。可采用乙酸水解或催化加氢两种方法中的一种进行脱保护。采用乙酸水解的方法将上述得到的本专利技术的碳酸酯的均聚物或共聚物中的羟基脱保护，得到带侧羟基的均聚物或共聚物的反应步骤和条件如下将本专利技术得到的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物溶于氯仿中，氯仿用量足以完全溶解聚合物，然后加入与氯仿等体积的80％的乙酸溶液，室温搅拌12～48h，再加入与氯仿等体积的80％的乙酸溶液，回流1～12h，冷却后调节pH值至7，减压浓缩，依次用水和乙醚洗涤，真空干燥，可将保护基定量地转化为羟基，得到带侧羟基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物。采用催化加氢的方法将上述得到的本专利技术的碳酸酯的均聚物或共聚物中的羟基脱保护，得到带侧羟基的均聚物或共聚物的反应步骤和条件如下将聚合物溶于四氢呋喃和甲醇混合溶剂中，其中四氢呋喃和甲醇的体积比9∶1至1∶9，优选5∶1至1∶1，混合溶剂的体积用量(ml)为聚合物的质量(g)的75～125倍；通入氢气，氢气压力为0.8～1.2MPa，在温度为20～60℃，催化剂为钯/碳或氢氧化钯/碳(其中钯或氢氧化钯质量含量5～20％)，催化剂的用量为聚合物的质量的10～30％，搅拌反应24～72h，滤去不溶物，用四氢呋喃和甲醇的混合溶剂洗涤，浓缩，用甲醇沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到保护基转化为羟基，得到带侧羟基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物。用上述的方法可将80～100％的保护基转化为羟基，而聚合物的分子主链基本上不降解。本专利技术的目的之四是将生物活性物质或短肽键合到上述得到的带侧羟基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物上，赋予聚合物所需要的生物功能。其中生物活性物质包括但不限于生物素(biotin)、叶酸(folicacid)，短肽包括但不限于含RGD氨基酸序列的短肽，如NH2-RGD-CONH2、GRGDY-I2、GRGDSY-I2、GRGDS和RG本文档来自技高网...

【技术保护点】
环状脂肪族碳酸酯单体，其特征在于该单体为９－苯基－２，４，８，１０－四氧螺［５，５］十一烷－３－酮或９，９－二甲基－２，４，８，１０－四氧螺［５，５］十一烷－３－酮，其结构式分别为：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：景遐斌，谢志刚，陈学思，胡秀丽，吕长海，关会立，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：82[中国|长春]