三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途，属于药物化合物及其制备方法领域。其中，所述三尖杉酯类生物碱具有式(I)所示的结构：

Three pointed Chinese fir alkaloid, preparation method and application thereof

The invention relates to an alkaloid of three pointed cedar, a preparation method and an application thereof, belonging to the field of a pharmaceutical compound and a preparation method thereof. Wherein, the three pointed fir alkaloid has the structure shown in the formula (I):

【技术实现步骤摘要】
三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途
本专利技术涉及三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途，属于药物化合物及其制备方法领域。
技术介绍
三尖杉酯类生物碱如三尖杉酯碱1(Harringtonine，HT)、高三尖杉酯碱2(Homoharringtonine，HHT)、脱氧三尖杉酯碱3(Deoxyharringtonine，DHT)和异三尖杉酯碱4(Isoharringtonine，IHT)是广谱的抗癌药物。其中高三尖杉酯碱2于1990年载入我国药典，用于临床治疗急性非淋巴性白血病，并一直临床应用至今(中国药典1990年版二部，1990，588；中国药典2005年版二部，2005，629)。式(6)为天然三尖杉酯类生物碱的通式，其分子结构由三尖杉碱母核和侧链两部分组成，母核三尖杉碱(5)没有生理活性。据文献报道(TheAlkaloids,1984,23,157-226)，式(6)侧链部分C-2'的手性碳的构型对于此类化合物的生物活性至关重要。该手性碳为R构型时，化合物可能具有生物活性，而S构型的异构体则往往没有生物活性。并且，当侧链中没有羟基或者酯基(CO2R)中的任何一个基团，或者C-2'为非手性碳原子等结构时，化合物的生物活性均显著降低。目前药用三尖杉酯类生物碱是从粗榧属植物中分离得到。粗榧属生物碱主要(至少50％)由三尖杉碱组成。存在于植物的可再生部分(枝、叶)中的三尖杉碱是三尖杉酯类生物碱的生物合成前体。天然三尖杉酯类生物碱在总生物碱中只占一小部分，而且主要存在于植物的不可再生部分。三尖杉酯类生物碱除了以低浓度存在于天然植物原料中以外，还与许多结构非常相似的同类物相混合，因此从天然产物中分离得到高纯度的三尖杉酯类生物碱十分困难。同时，粗榧属植物数量剧减，已成为稀有保护植物。因此，从植物中分离三尖杉酯类生物碱已经远远不能满足临床应用的需要。自上世纪七十年代以来，化学家们就利用从植物再生部分分离得到的天然三尖杉碱为原料，进行三尖杉酯类生物碱的半合成研究(Alkaloids:ChemicalandBiologicalPerspectives1987,5,639-690；TheAlkaloids,1998,51,199-269,AcademicPress,NewYork)，但这些方法仍然存在不足。我国化学家黄文魁等率先利用Reformatsky反应报道了脱氧三尖杉酯碱的半合成(LanzhouDaxueXuebao,ZiranKexueban,1974,1,148-151)，该方法报道的同时，美国的Mikolajczak等人也报道了有机锂试剂与α-酮酰基三尖杉酯碱反应制备脱氧三尖杉酯碱3及其表异构体的方法(TetrahedronLett.1974,15,283)，但该方法的反应收率明显低于Reformatsky反应的收率。此后，通过溴乙酸甲酯和α-酮酰基三尖杉酯碱侧链上的羰基之间的Reformatsky反应被广泛应用于三尖杉酯碱(中国科学(英文版),1979,22,1333；J.Org.Chem.1978,43,4762；科学通报，1975,20,437)、高三尖杉酯碱(药学学报,1980,15,46；科学通报,1980,25,576；TetreahedronLett.1982,23,3431；J.Org.Chem.1983,48,5321)、异三尖杉酯碱(科学通报,1982,27,1048；药学学报,1982,17,866)、新三尖杉酯碱(药学学报,1992,47,1087)等的合成。但利用这类方法合成的化合物的C-2’没有立体选择性，只能得到三尖杉酯类生物碱及其表异构体的混合物，这两种异构体极难分离。同时，利用这种方法合成一倍量的天然三尖杉酯碱需要消耗两倍量的三尖杉碱，产率很低。Kelly等人(J.Org.Chem.1979,44,63)在前期工作基础上，为解决侧链酸因空间位阻不能和三尖杉碱直接酯化的问题，利用七元内酯环酸与三尖杉碱酯化，然后，开环得到三尖杉酯碱及其表异构体的混合物。美国批准的Omacetaxine药物采用Robin等于1999年(TetrahedronLett.1999,40,2931-2934；CN1300289A,1999)报道的方法获得。该方法虽然能得到光学纯的三尖杉酯碱，但需要使用辅助手性基团，合成线路长，操作步骤冗长。2006年，Jin报道了以光学纯的D-苹果酸为原料(J.Am.Chem.Soc.2006,128,10370-10371)，得到光学纯的β-环丁内酯酸，经多步反应得到光学纯的脱氧三尖杉酯碱及其类似物。该方法虽然得到的三尖杉酯碱纯度高，但是需要使用光学纯的原料，且合成线路长，不易应用于工业化生产。因此，不仅需要开发具有生物活性的三尖杉酯类生物碱，也需要开发一种能够改善上述问题的合成三尖杉酯类生物碱的方法。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)所示的三尖杉酯生物碱类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体及溶剂合物：其中，Ra为Rb为H，a毗邻的为单键，b毗邻的为双键；或者，Ra为H，Rb为a毗邻的为双键，b毗邻的为单键；Rc为C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；R1、R2、R3、R4可彼此独立地选自氢、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、NH2、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、-SiR6R7R8、-OSiR6R7R8，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；R5选自OH、SH、F、Cl、Br、I、CN；其中优选地，R1和R5不同时为OH或SH；或者，R1、R5与其相连接的碳原子一起形成任选被一个或多个Rm取代的C3-20环烷基、C5-20环烯基或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的3-20元杂环基；或者，R1、R3与其相连接的碳原子一起形成任选被一个或多个Rm取代的C3-20环烷基、C5-20环烯基或3-20元杂环基，其中所述杂环基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；R6、R7、R8彼此独立地为氢或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、C1-C40烷基硅基、C1-C40烷基硅基氧基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；每个Rm独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NRdRe、或任选被一个或多个Rm’取代的C1-40烷基、C2-40本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的三尖杉酯生物碱类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体及溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的三尖杉酯生物碱类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体及溶剂合物：其中，Ra为Rb为H，a毗邻的为单键，b毗邻的为双键；或者，Ra为H，Rb为a毗邻的为双键，b毗邻的为单键；Rc为C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；R1、R2、R3、R4独立地选自氢、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、NH2、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、-SiR6R7R8、-OSiR6R7R8，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；R5选自OH、SH、F、Cl、Br、I、CN；其中优选R1和R5不同时为OH或SH；或者，R1、R5与其相连接的碳原子一起形成任选被一个或多个Rm取代的C3-20环烷基、C5-20环烯基或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的3-20元杂环基；或者，R1、R3与其相连接的碳原子一起形成任选被一个或多个Rm取代的C3-20环烷基、C5-20环烯基或3-20元杂环基，其中所述杂环基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；R6、R7、R8彼此独立地为氢或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、C1-C40烷基硅基、C1-C40烷基硅基氧基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；每个Rm独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NRdRe、或任选被一个或多个Rm’取代的C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-C40烷基硅基、二(C1-C40烷基)硅基、三(C1-C40烷基)硅基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、RtC(O)-、RtC(O)O-、RtOC(O)-、RtS(O)2-、RtS(O)2O-、SiR6R7R8、-OSiR6R7R8，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；每个Rt相互独立地选自任选被一个或多个Rm’取代的C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每个Rm’独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NRdRe、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-C40烷基硅基、二(C1-C40烷基)硅基、三(C1-C40烷基)硅基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、SiR6R7R8、-OSiR6R7R8，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；Rd和Re相互独立地选自H或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；X选自NRn、O或S；Rn选自H、C1-40烷基-、C2-40烯基-、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子。2.权利要求1所述的化合物，其中；Ra为或者Rb为R1选自任选被一个或多个Rm取代的C1-10烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；优选地，R1为其中为单键或双键，n为选自0至16之一的整数；或为任选被一个或多个Rm取代的C1-10烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；R5为OH或SH；或者，R1、R5与其相连接的碳原子一起形成例如其中n为1至16之一的整数；R2、R3相互独立地选自氢、F、Cl、Br、I或任选被一个或多个Rm取代的C1-40烷基；X为O；R4选自氢或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每个Rm独立地不存在或选自氢、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、SiR6R7R8、-OSiR6R...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈莉，马国贞，李卫东，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12