吡唑醚菌酯晶型及制备方法技术

本发明专利技术涉及吡唑醚菌酯晶型及制备方法，以X射线粉末衍射2θ表示在9.3±0.1、14.5±0.1、14.7±0.1、15.0±0.1、18.0±0.1、18.4±0.1、18.7±0.1、22.2±0.1、22.6±0.1、24.8±0.1、25.8±0.1度处有特征峰。将吡唑醚菌酯粗品溶于有机溶剂中，初始溶液浓度0.001～0.1g/mL，在30～50℃条件下蒸发结晶，一段时间后进行冷却结晶，将物料继续降温至‑5～5℃，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型。收率为92％～95％，HPLC检测纯度为99.9％，产品稳定性好。晶体呈白色，棒状，表面光洁且边缘规则，产品无聚结。

Pyrazole ether bacteria ester crystal type and preparation method

The present invention relates to pyraclostrobin crystal and preparation method for X-ray powder diffraction X 2 0 said there is a characteristic peak in 9.3 + 0.1, 14.5 + 0.1, 14.7 + 0.1, 15 + 0.1, 18 + 0.1, 18.4 + 0.1, 18.7 + 0.1, 22.2 + 0.1, 22.6 + 0.1, 24.8 + 0.1, 25.8 + 0.1 degrees. The pyraclostrobin crude soluble in organic solvents, initial concentration of 0.001 ~ 0.1g/mL, 30 ~ 50 DEG C in evaporation crystallization conditions, after a period of time for cooling crystallization, the material temperature to 5 ~ 5 DEG C, slurry by filtration, washing, drying, pyraclostrobin the crystal type of the. The yield is 92% ~ 95%, the purity of HPLC is 99.9%, and the stability of the product is good. The crystal is white, rod like, and the surface is bright and clean, and the edge is regular. The product has no coalescence.

【技术实现步骤摘要】
吡唑醚菌酯晶型及制备方法
本专利技术属于医药结晶
，具体涉及吡唑醚菌酯晶型及制备方法。
技术介绍
吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)，又名唑菌胺酯，N-甲氧基-N-2-[l-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯，分子式C19H18ClN3O4，分子量为387.82，化学结构式为：吡唑醚菌酯是由德国巴斯夫(BASF)公司最早研制合成的甲氧基丙烯酸酯类(Strobilurin)杀菌剂，用于防治植物病原性真菌。它是通过抑制真菌线粒体的呼吸作用，来达到杀菌效果。通过作用于细胞色素b的Qo-中心，阻断了电子从细胞色素b到细胞色素c1的转移，从而阻碍了ATP的生成。吡唑醚菌酯的低度性、高效性和广谱性是其他类杀菌剂所不具备的。2011年全球的销售额达到了7.9亿美元，位居甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂市场的第二位。2004～2013年间，其复合年增长率高达13.61％，是此期间全球作物农药市场6.51％复合年增长率的两倍有余。2009年经巴斯夫公司同意，孟山都公司将吡唑醚菌酯用作种子处理剂。2013年3月31日，250g/L吡唑醚菌酯EC在我国获得了玉米上“植物健康作用”的正式登记。吡唑醚菌酯不仅具有广谱的杀菌活性，而且还是一个植物保健品，是美国环保署、欧盟和中国就植物健康作用登记的第一个产品，是“有病治病，无病健体”新理念的典范，因此即将成为科研和市场关注的热点和焦点。目前吡唑醚菌酯都是以邻硝基甲苯为起始原料，通过先缩合法或后缩合法与1-(4-卤代苯基)-3-吡唑醇进行缩合反应得到。因为最后阶段直接得到的产品为棕红色油状物质，需进行进一步的结晶工艺才能得到性质稳定的市售吡唑醚菌酯。专利CN101203136A公开了吡唑醚菌酯的四种晶型。提出了在完全水溶性有机溶剂和水混合物作为溶剂进行冷却结晶或水做反溶剂溶析结晶制备吡唑醚菌酯晶体IV，并成为吡唑醚菌酯的最稳定的晶型。晶型I通常通过冷却纯度至少为95％的吡唑醚菌酯的熔融物制备。晶型II的制备方法和晶型IV类似，但结晶过程持续时间较晶型IV短。而晶型III则和晶型I的制备类似，通过将熔融物在室温下维持较长时间制备得到。该专利还提出运用晶型II或晶型IV与合适的液相和载体结合制备含水悬浮浓缩物用于作物保护。专利CN1025955879B中将吡唑醚菌酯和4-羟基苯甲酸制备成结晶配合物(摩尔比2∶1～1∶1)，与单独的该农药相比，熔点有显著的提高，更有利于悬浮浓缩物、乳液浓缩物以及颗粒状的配制剂的生产。而专利CN104365590A中专利技术了一种连续制备吡唑醚菌酯悬浮剂的方法，得到的产品原料利用率高、性能好、成本低。综上所述，吡唑醚菌酯由于其具有优异的杀菌活性和促植物生长的保健作用使其得到了广泛的关注和应用。在已经开发的晶型中，晶型I和晶型III都运用熔融结晶的方法，由于熔融结晶生产周期长，操作条件控制较为困难，且得到的晶体结晶度较低，故不适用于工业生产；晶型II是晶型IV的亚稳态，晶型II的不稳定性也决定了其不适用于大规模的工业生产，而在晶型IV的产品中，也常伴随晶型II的存在，使纯度降低。并且就现在获得的晶型而言，颗粒度往往较小，流动性差，不利于农药配制剂的加工。因此，有必要专利技术一种晶型唯一，稳定性好，结晶度高，粒度大、流动性好，水溶性好的吡唑醚菌酯晶型，并缩短制备周期，使其更好地应用于工业生产。
技术实现思路
本专利技术公开了一种吡唑醚菌酯新晶型及制备方法，制备得到的吡唑醚菌酯晶体晶型唯一，稳定性和水溶性好，结晶度高，粒度大、流动性好，制备周期短，可将该晶型应用于农药生产中配制剂的制备。本专利技术公开的一种吡唑醚菌酯新晶型，其X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ表示在9.3±0.1、14.5±0.1、14.7±0.1、15.0±0.1、18.0±0.1、18.4±0.1、18.7±0.1、22.2±0.1、22.6±0.1、24.8±0.1和25.8±0.1度处有特征峰，见附图1。本专利技术所述的吡唑醚菌酯新晶型，其X-射线粉末衍射图谱以晶面间距d表示在9.48±0.01、6.09±0.01、6.01±0.01、5.90±0.01、4.92±0.01、4.82±0.01、4.74±0.01、4.00±0.01、3.93±0.01、3.59±0.01和3.45±0.01处有特征峰。本专利技术所述的吡唑醚菌酯晶体，其差式扫描量热DSC图谱在64.3±3℃有特征吸热峰，为晶体的熔点，见附图2。本专利技术所述的吡唑醚菌酯新晶型的制备方法，包括下列方法，但不仅限于以下方法：将吡唑醚菌酯溶解在有机溶剂中，形成澄清溶液，溶液浓度为0.001～0.1g/mL，在30～50℃下蒸发结晶，蒸发至溶液剩余体积为溶液初始体积的50％～80％时停止蒸发，然后进行冷却结晶，将物料温度降温至-5～5℃，并维持0.5～2hr，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型。所述的有机溶剂选自A类溶剂，或A类溶剂和B类溶剂的混合溶剂。其中A类溶剂选自环己烷、正己烷或正辛烷中的一种或几种的混合溶剂；B类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一种溶剂，A类溶剂和B类溶剂的混合溶剂中，A类溶剂所占的体积分数≥50％。所述的方法中，溶液蒸发至溶液剩余体积为溶液初始体积的85％～95％时加入晶种，晶种的加入量为初始吡唑醚菌酯质量的5％～10％。所述的方法中，蒸发结晶的操作时间为2～6hr。所述的方法中，冷却结晶的降温速率为5～10min/℃。所述的洗涤液选自结晶使用的A类溶剂、水或其混合物。所述的干燥在10～40℃下进行，干燥时间为2～8hr。本专利技术是将吡唑醚菌酯粗品溶解在有机溶剂中，然后进行蒸发结晶，使溶液达到饱和，析出晶体，冷却结晶可以进一步降低产品在溶剂中的溶解度，增大产品的收率。产品成核生长是溶剂的蒸发和温度的降低形成的。结晶成核、生长的推动力是过饱和度(Δc＝c-c*＝浓度-平衡浓度或溶解度)，由溶剂的蒸发和温度的降低产生。过快的蒸发或降温速率，使过饱和度增长越快，易爆发成核或成油，产品粘度较大，干燥较为困难，晶体纯度差。本专利技术依据其溶解度曲线变化规律，使得过饱和度始终处于均一水平，创造有利于结晶成核、生长的物理化学平稳环境，以保证高过程收率和良好的稳定性。本专利技术方法相比于其它晶型工艺，晶体纯度高，条件温和，重复性好，操作周期短。结晶过程收率为92％～95％，产品HPLC检测纯度99.9％。晶体呈白色，棒状，表面光洁且边缘规则，产品无聚结，粒度为150～200μm，如附图3所示。所述的吡唑醚菌酯晶体，20℃下水中的溶解度为0.000212g/100ml水，晶型Ⅳ是0.000198g/100ml水，溶解度提高7.07％。晶体晶型唯一，稳定性和水溶性好，结晶度高，粒度大、流动性好，制备周期短。下表将专利CN101203136A中的四种晶型和本专利技术中的晶型进行对比。表中XRD图谱以晶面间距d表示。根据布拉格方程nλ＝2dsinθ，将XRD图谱以衍射角2θ表示的数据转化为以晶面间距d表示的数据。由表可以看出，本专利技术中通过蒸发和冷却方法得到的新晶型，XRD衍射峰和已开发的四种晶型相比有明显不同；新晶型的熔点介于晶型Ⅲ和晶型Ⅳ之间；新晶型20℃下水中的溶解度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡唑醚菌酯的晶型，其特征在于以2θ表示的X‑射线粉末衍射图谱在9.3±0.1、14.5±0.1、14.7±0.1、15.0±0.1、18.0±0.1、18.4±0.1、18.7±0.1、22.2±0.1、22.6±0.1、24.8±0.1、25.8±0.1度处有特征峰；其DSC图谱在64.3±3℃有特征吸热峰。

【技术特征摘要】
1.一种吡唑醚菌酯的晶型，其特征在于以2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在9.3±0.1、14.5±0.1、14.7±0.1、15.0±0.1、18.0±0.1、18.4±0.1、18.7±0.1、22.2±0.1、22.6±0.1、24.8±0.1、25.8±0.1度处有特征峰；其DSC图谱在64.3±3℃有特征吸热峰。2.如权利要求1所述的吡唑醚菌酯晶型的制备方法，其特征是将吡唑醚菌酯溶解在有机溶剂中，形成澄清溶液，在30～50℃下蒸发结晶，蒸发至溶液剩余体积为溶液初始体积的50％～80％时停止蒸发，然后进行冷却结晶，将物料温度降温至-5～5℃，并维持0.5～2小时，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型。3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自A类溶剂，或A类溶剂和B类溶剂的混合溶剂；其中A类溶剂选自环己烷、正己烷或正辛烷中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，王莹，侯宝红，吴送姑，姜爽，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津,12