一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法技术

本发明专利技术属于药物的合成方法，具体涉及一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，即使用8‑DM即化合物1为起始物料，与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应生成化合物2；化合物2不经后处理与RCl（R=Li，Na，K，Et

A method of synthesis of mometasone furoate monohydrate or

The present invention relates to a synthetic method of drugs, in particular relates to a method for the synthesis of mometasone furoate or its hydrate, namely using the 8 DM compound 1 as a starting material, and p-toluenesulfonyl chloride occurred sulfonylation reaction of compound 2; 2 compounds without postprocessing with RCl (R=Li, Na, K. Et

【技术实现步骤摘要】
一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法
：本专利技术属于药物的合成方法，具体涉及一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法。
技术介绍
：糠酸莫米松为一半合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通透性、抑制细胞分裂和止痒等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，且每天仅使用一次。糠酸莫米松对皮质激素治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒有良好的治疗效果。其具有糠酸莫米松(无水物,式Ⅰ)和糠酸莫米松一水合物(式Ⅱ)两种药用形式，两者通常是在制备生成糠酸莫米松这一物质后，采用不同的后处理方式得到的。现有的糠酸莫米松或其一水合物的制备可通过分步法实现，但是由于采用分步法制备，会导致生产过程繁琐、三乙胺及浓盐酸用量大、生产周期长、收率低、成本高等缺点。现有的“一锅法”制备糠酸莫米松可部分避免上述缺点，但是反应中存在有遗传毒性杂质生成、三乙胺及浓盐酸用量大等缺点。如专利US5886200A披露‘一锅化’反应制备糠酸莫米松的合成路线如下：其中：在步骤2使用甲醇，生成对甲苯磺酸甲酯的副产物，该副产物为遗传毒性杂质，通过TOXNET数据库查询，该副产物具有致癌性和致突变性；在步骤1中使用3当量三乙胺，在步骤3中使用3当量三乙胺，三乙胺使用量较大；在步骤4中使用14.3当量盐酸，盐酸使用量较大；在-5℃～5℃反应1～3h，20℃～25℃反应1～3h，反应温度高，时间长，可能导致杂质产生。如何避免现有“一锅法”制备糠酸莫米松及其一水合物的缺点是目前的研究重点。
技术实现思路
针对现有糠酸莫米松或其一水合物合成方法存在的诸多问题，本专利技术提供了一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法。本专利技术采用以下技术方案：一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，使用8-DM(9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮，化合物1)为起始物料，与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应生成化合物2；化合物2不经后处理与RCl(R＝Li，Na，K，Et3N)氯代反应生成化合物3；化合物3不经后处理，补加部分有机碱后与糠酰氯发生酯化反应生成化合物4；化合物4不经后处理，调酸后利用反应体系中存在的大量氯元素进行开环反应，得到糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物。具体合成路线如下所示：其具体步骤如下：步骤1：向反应瓶中加入二氯甲烷、8-DM(化合物1)、对甲苯磺酰氯；降温至5℃以下，滴加有机碱，TLC监测反应至反应完成(以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成，约需9h)，得反应液含有化合物2。步骤2：向上述反应液中加入取代试剂RCl，升温至回流反应，TLC监测至反应完成(以含有化合物2的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比石油醚︰乙酸乙酯＝2︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成，约需3h)，得反应液含化合物3。步骤3：将上述反应液降温至5℃以下，滴加有机碱及糠酰氯，升温至5-12℃，搅拌反应至TLC监测反应完成(以化合物3的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成，约需5h)，得反应液含有化合物4。步骤4：将上述反应液降温至5℃以下，滴加浓度为37vt％的浓盐酸调节反应液pH＝1-2，然后加入冰醋酸，TLC监测至反应完成(以化合物4的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成，约需3h)；反应完成后，静置分液，萃取，合并有机相，有机相用水洗涤和用无水硫酸镁干燥，过滤，洗涤合并有机相，有机相加入甲醇并浓缩析晶，过滤，干燥，得糠酸莫米松粗品。按如下方法处理分别制备得到糠酸莫米松或其一水合物：糠酸莫米松的制备：糠酸莫米松粗品用现有技术(如专利US5886200A中公开方法：二氯甲烷/甲醇精制)精制，得到糠酸莫米松。糠酸莫米松一水合物的制备：糠酸莫米松粗品用现有技术(如专利CN1059911A中公开方法，丙酮/水)制备一水合物，得到糠酸莫米松一水合物。所述步骤1中的有机碱包含二乙胺，三乙胺，乙胺，二甲胺，三甲胺，丙胺，异丙胺，丁胺，异丁胺，叔丁胺，己胺，吡啶，4-二甲胺基吡啶，优选三乙胺；所述步骤1中温度优选-5～5℃；所述步骤1中化合物1与二氯甲烷的质量体积比为1:4-1:15(g:mL)，优选的，所述化合物1与二氯甲烷的质量体积比为1:6(g:mL)；所述步骤1中化合物1与有机碱的摩尔比为1:1.2-1:6.0，优选的，所述化合物1与有机碱的摩尔比为1:2.4；所述步骤1中化合物1与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.0-1:3.0，优选的，所述化合物1与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.2；所述步骤2中RCl＝LiCl，NaCl，KCl，Et3N·HCl，其中优选三乙胺盐酸盐和氯化锂，更优选三乙胺盐酸盐。所述步骤2中RCl的用量为：步骤1中化合物1与RCl的摩尔比为1:1-1:10，优选的，步骤1中化合物1与RCl的摩尔比为1:8；所述步骤3中的有机碱包含二乙胺，三乙胺，乙胺，二甲胺，三甲胺，丙胺，异丙胺，丁胺，异丁胺，叔丁胺，己胺，吡啶，4-二甲胺基吡啶，优选三乙胺；所述步骤3中温度优选-5～5℃；所述步骤3中糠酰氯的用量为：步骤1中化合物1与糠酰氯的摩尔比为1:1-1:4，优选的，步骤1中化合物1与糠酰氯的摩尔比为1:1.8；所述步骤3中有机碱的用量为：步骤1中化合物1与有机碱的的摩尔比为1:1-1:2.5，优选的，步骤1中化合物1与有机碱的摩尔比为1:1.8；所述步骤4中温度优选-5～5℃；所述步骤4中冰醋酸的用量为：步骤1中化合物1与冰醋酸的质量比为1:0.5-1:2(g:g)，优选的，步骤1中化合物1与冰醋酸的质量比为1:1(g:g)；所述步骤4中浓盐酸的用量为：步骤1中化合物1与浓盐酸的摩尔比为1:2-1:12，优选的，步骤1中化合物1与浓盐酸的摩尔比为1:2.7；本专利技术中所述的RCl优选为Et3N·HCl，在反应的过程中，反应体系中会生成三乙胺的盐酸盐，Et3N·HCl的选用不会增加体系中的反应杂质。糠酸莫米松现有制备方法大多以化合物1为起始物料，进行磺酰化反应得化合物2，然后再进行21-位氯代反应，得到化合物3；然后将化合物3与糠酰氯成酯，得化合物4。现有的分步合成的方法繁琐、三乙胺及浓盐酸用量大、生产周期长、收率低、成本高；现有的‘一锅化’反应中存在有遗传毒性杂质生成、三乙胺及浓盐酸用量大、开环反应温度高和时间长等缺点。本制备方法通过改进反应条件，用RCl进行氯代反应，避免了遗传毒性杂质的生成；在用糠酰氯酯化步骤中节省了碱的用量；在开环步骤前不进行后处理，保留前面工序中的氯元素，如：步骤1中生成的副产物氯化氢的有机碱盐、步骤2中过量的氯化物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，其特征在于：使用8‑DM即化合物1为起始物料，与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应生成化合物2；化合物2不经后处理与RCl氯代反应生成化合物3；化合物3不经后处理，补加部分有机碱后与糠酰氯发生酯化反应生成化合物4；化合物4不经后处理，调酸后利用反应体系中存在的大量氯元素进行开环反应，得到糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物；其中R＝Li，Na，K，Et

【技术特征摘要】
1.一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，其特征在于：使用8-DM即化合物1为起始物料，与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应生成化合物2；化合物2不经后处理与RCl氯代反应生成化合物3；化合物3不经后处理，补加部分有机碱后与糠酰氯发生酯化反应生成化合物4；化合物4不经后处理，调酸后利用反应体系中存在的大量氯元素进行开环反应，得到糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物；其中R＝Li，Na，K，Et3N；具体合成路线如下所示：。2.根据权利要求1所述的合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，其特征在于：其具体步骤为：步骤1：向反应瓶中加入二氯甲烷、化合物1、对甲苯磺酰，降温至5℃以下，滴加有机碱，反应至TLC监测反应完成，得反应液含有化合物2；步骤2：向上述反应液中加入取代试剂RCl，升温至回流，反应至TLC监测反应完成，得反应液含化合物3；步骤3：将上述反应液降温至5℃以下，滴加有机碱及糠酰氯，升温至5-12℃，搅拌反应至TLC监测反应完成，得反应液含有化合物4；步骤4：将上述反应液降温至5℃以下，滴加浓度为37vt％的浓盐酸调节反应液pH＝1-2，然后加入冰醋酸，TLC监测至反应完成；反应完成后，反应液静置分液，萃取，合并有机相，有机相用水洗涤和无水硫酸镁干燥，过滤，洗涤，合并有机相，有机相加入甲醇并浓缩析晶，过滤，干燥，得糠酸莫米松粗品。3.根据权利要求2所述的合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，其特征在于：所述步骤1中的有机碱包含二乙胺，三乙胺，乙胺，二甲胺，三甲胺，丙胺，异丙胺，丁胺，异丁胺，叔丁胺，己胺，吡啶，4-二甲胺基吡啶；所述步骤1中化合物1与二氯甲烷的质量体积比g:mL为1:4-1:15；所述步骤1中化合物1与有机碱的摩尔比为1:1.2-1:6；所述步骤1中化合物1与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.0-1:3。4.根据权利要求2所述的合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，其特征在于：所述步骤1有机碱为三乙胺；...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯永斌，于勇，赵宗玉，杨萍，马春丽，毛德香，
申请(专利权)人：山东京卫制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37