提供了治疗狼疮，包括系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮和狼疮肾炎的方法。该方法包括给予非消耗性ＣＤ４抗体和临床上或实验上用来治疗狼疮的其他化合物的组合。还提供了通过给予能改善肾功能和／或减轻蛋白尿或活动性尿沉淀的非消耗性ＣＤ４抗体来治疗狼疮肾炎的方法。描述了任选与临床上或实验上用来治疗ＭＳ的其他化合物组合给予非消耗性ＣＤ４抗体来治疗多发性硬化症的方法。还提供了治疗患有类风湿性关节炎、哮喘、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和斯耶格伦综合征的移植物受者和对象的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及单独地或与其他化合物组合使用非消耗性 (non-depleting) CD4抗体来治疗哺乳动物对象的狼疮和其他自身免疫性病症的 方法。
技术介绍
自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、多发性 硬化症和特发性血小板减少性紫癜等仍旧是人类的重要临床疾病。顾名思义， 自身免疫性疾病通过身体自身的免疫系统造成其巨大破坏。尽管各种类型的自 身免疫性疾病的病理学机制不同，但一个共有机制涉及患者血清中存在的某些 抗体(文中称为自身反应性抗体或自身抗体)与自身核抗原或细胞抗原的结合。狼疮是一种涉及攻击结缔组织的抗体的自身免疫性疾病。预计有 IOO万美国人患有这种疾病，其中主要是20-40岁的女性。狼疮的主要形式是 系统性狼疮(系统性红斑狼疮；SLE)。 SLE与抗核抗体、循环免疫复合物的产 生以及补体系统的活化有关。每700名20-60岁之间女性约有1人发生SLE。 SLE能影响所有器官系统并能造成严重的组织损伤。SLE中存在许多不同特异 性的自身抗体。SLE患者产生的自身抗体通常具有抗-DNA、抗-Ro和抗-血小板特异性并能够引起该病的临床特征，如肾小球肾炎、关节炎、浆膜炎、新生 儿完全性心脏传导阻滞和血液学异常。这些自身抗体还可能涉及中枢神经系统紊乱。Arbuckle等描述了 SLE临床发作之前自身抗体的产生(Arbuckle等，(2003) N. Engl. J. Med. 349(16): 1526-1533)。存在与双链天然DNA具有免疫反应性 的抗体通常用作SLE的诊断标记。狼疮不治疗可能是致命的，因为它会从攻击皮肤和关节发展到内部 器官，其中包括肺、心脏和肾脏(主要涉及肾病)。狼疮主要表现为一系列突然 发作，具有疾病表现较轻或没有的间隔期。通过尿中蛋白尿的量测定的肾损伤 是SLE中病原性相关损伤的最严重区域之一，占该病死亡率和发病率的至少 50%。目前还没有治疗已诊断患有SLE的患者的方法。实际上，医生通 常采用许多强效的免疫抑制药物如高剂量皮质激素类，例如，泼尼松或硝基咪 唑硫嘌呤或环磷酰胺，这些药物在突然发作期间给予，但也可以长期给予经历 频繁突然发作的患者。即便有效治疗减轻了症状并延长了生命，但许多这些药 物对被治疗的患者具有潜在的严重副作用。此外，这些免疫抑制药会干扰个体 产生所有抗体而并非仅自身反应性抗-DNA抗体的能力。免疫抑制药还能减弱 身体防御其他潜在病原体的能力，从而使患者对感染和其他潜在致命疾病如癌 症及其易感。 一些此类情况中，目前治疗方法的副作用以及疾病的持续低水平 发作会造成严重损害和早产儿死亡。最近的治疗方案包括环磷酰胺、氨甲喋呤、抗疟药、激素治疗(例 如，DHEA)和抗-激素疗法(例如，抗-促乳素药溴隐亭)。还描述了涉及抗体的 治疗SLE的方法。例如，Diamond等的方法(美国专利号4690905)包括产生针 对抗-DNA抗体的单克隆抗体(该单克隆抗体在其中被称为抗-独特型抗体)然后 使用这些抗-独特型抗体来除去患者系统中的病原性抗-DNA抗体。然而，在治 疗时除去大量血液是一种危险而复杂的过程。美国专利号6726卯9披露了治疗 SLE的方法，其中将包含纯化的抗-DNA抗-独特型抗体的抗体组合物给予患 者，该给药要求注射或其他等效的给药模式进行。高剂量静脉内免疫球蛋白免疫球蛋白(IVIG)输注也被用于治疗某 些自身免疫性疾病。迄今，用IVIG治疗SLE提供了混合效果，其中包括既治疗狼疮肾炎(Akashi等，J. Rheumatology 17: 375-379 (19卯))，而在少数情况中 又会恶化蛋白尿和肾损伤(Jordan等，Clin. Immunol. Immunopathol. 53: S164-169 (1989))。狼疮患者，如显示狼疮肾炎临床证据的SLE患者和狼疮肾炎患者 需要经济且安全的治疗方法，该方法将有助于缓解那些最终导致肾衰竭的组织 损伤以及对这些症状造成的慢性血液透析和/或肾移植的需求。类似地，其他自 身免疫性疾病，如多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎、重症肌无力、银屑病、 青少年型糖尿病、斯耶格伦病、甲状腺疾病和炎性肠病患者也需要有效而安全 的治疗方法。专利技术概述 —类常规实施方式提供了治疗哺乳动物对象，如人类对象的狼疮的 方法。在所述方法中，将治疗有效量的非消耗性CD4抗体和至少一种第二化 合物的组合给予所述对象，所述第二化合物选自下组例如环磷酰胺、霉酚酸 酯、CTLA4-Ig和a4-整联蛋白抗体等。某些实施方式中，所述对象是人。某些 实施方式中，所述第二化合物是环磷酰胺。在一类实施方式中，所述非消耗性CD4抗体具有SEQIDNO:3所 示轻链氨基酸序列和SEQ ID NO: 6所示重链氨基酸序列、SEQ ID NO: 9所示 轻链氨基酸序列和SEQ ID NO: 12所示重链氨基酸序列、SEQ ID NO: 15所示 轻链氨基酸序列和SEQ ID NO: 18所示重链氨基酸序列、或SEQ ID NO: 21所 示轻链氨基酸序列和SEQ ID NO: 24所示重链氨基酸序列。在一类实施方式中，所述非消耗性CD4抗体包含含有以下序列的 抗体的CD4结合片段SEQ ID NO: 3所示轻链氨基酸序列和SEQ ID NO: 6所 示重链氨基酸序列、SEQ ID NO: 9所示轻链氨基酸序列和SEQ ID NO: 12所示 重链氨基酸序列、SEQ ID NO: 15所示轻链氨基酸序列和SEQ ID NO: 18所示 重链氨基酸序列、或SEQ ID NO: 21所示轻链氨基酸序列和SEQ ID NO: 24所 示重链氨基酸序列。在一类实施方式中，所述非消耗性CD4抗体包含图IA所示轻链的 CDR1 (SEQ ID NO: 25)、CDR2 (SEQ ID NO: 26)或优选CDR3 (SEQ ID NO: 27);例如，该抗体可包含附图说明图1A所示轻链的CDR1、 CDR2和CDR3(即，SEQIDNO: 25、 SEQIDNO:26和SEQIDNO:27)。类似地，在一类实施方式中，所述抗 体包含图1D所示重链的CDR1 (SEQ ID NO: 28)、 CDR2 (SEQ ID NO: 29)或优 选CDR3 (SEQ ID NO: 30);例如，该抗体可包含图ID所示重链的CDR1、CDR2 和CDR3(即，SEQ ID NO: 28、 SEQ ID NO: 29和SEQ ID NO: 30)。一实施方式 中，所述抗体包含图1A所示轻链的CDR1、 CDR2和CDR3以及图ID所示重 链的CDR1、 CDR2和CDR3(即，SEQ ID NO: 25-30)。其他示例性抗体包括， 但不限于，与图l-4中任一所示抗体相同的表位结合的抗体。所述非消耗性CD4抗体可以是人源化抗体，例如，其中要治疗的 对象是人。所述抗体可具有非糖基化的(aglycosylated)Fc部分。任选地，所述 抗体不结合Fc受体。某些实施方式中，所述抗体是结合FcRN受体的抗-CD4 变体抗体。该抗体任选在Fc区氨基酸位置270、 322、 326、 327、 329、 313、 333和/或334中的一个或多个位置上包含氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗哺乳动物对象的狼疮的方法，所述方法包括：给予所述对象治疗有效量的非消耗性ＣＤ４抗体和至少一种选自下组的第二化合物的组合：环磷酰胺、霉酚酸酯和ＣＴＬＡ４－Ｉｇ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B欧文，
申请(专利权)人：基因技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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