环化粘合抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的新型环肽＃环－（ｎＡｒｇ－ｎＧｌｙ－ｎＡｓｐ－ｎＤ－ｎＥ）Ｉ，其中，Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｈａｌ、Ａｃ和ｎ如权利要求１所定义。附带条件是，至少一个氨基酸残基有一个取代基ｎ，而且当涉及适当的活性氨基酸和氨基酸衍生物的残基时，包括Ｄ型和Ｌ型，还有它的生理上可以接受的盐。这种化合物是整联蛋白抑制剂，特别是可用于预防和治疗循环系统疾病、血管原疾病、细菌感染和肿瘤的治疗。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I的新的环肽环-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) I，其中D和E各自分别表示Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、高-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、Tyr或Val，这些氨基酸残基也可以被衍生化，R是具有1-18个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br、I，Ac是具有1-10个碳原子的链烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原子的芳链烷酰基，n表示在相应的氨基酸残基的α-氨基官能团上无取代基，或取代基为烷基R、苄基或具有7-18个碳原子的芳烷基，附带条件是，至少一个氨基酸残基有一个取代基n，而且，当涉及到合适的活性氨基酸和氨基酸衍生物的残基时，包括D型和L型，还有它的生理上可以接受的盐。从诸如EP 0406428和FEBS Lett.291-、50-54(1991)的文献中可获知没有N-烷基化的类似化合物。本专利技术的目的是去发现具有有用特性的化合物，尤其是可用于生产药剂的化合物。业已惊奇地发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的特性。具体地说，它可以作为整联蛋白抑制剂，就此而言，它特别是能够抑制β3-或β5-整联蛋白受体与配体的相互作用。这种化合物对整联蛋白αVβ3-、αVβ5和αIIβ3尤其有效，而且与αVβ1-、αVβ6-和αVβ8-受体有关。这些作用可根据诸如J.W.Smith等人的方法(J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990))加以证实。此外，它还具有抗炎症作用。P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh公开了由于血管整联蛋白与胞外基质蛋白的相互作用而导致血管形成的依据(Science 264，569-71，1994)。P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh公开了环肽抑制这种相互作用以及相应的成血管细胞的细胞程序死亡的开始(Cell 79，1157-64，1994)。式I的化合物在阻止肿瘤细胞因转移而发展方面可作为GPIIb/IIIa拮抗物，它可阻遏整联蛋白受体与配体的相互作用，例如，血纤维蛋白原与血纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)的相互作用。以下的观察可以证实这一点该化合物能够抑制金属蛋白酶与整联蛋白的结合，从而避免细胞利用这种酶的活性。P.C.Brooks等人将此解释为由于环化RGD肽抑制了基质金属蛋白酶-2(MMP-2)与玻连蛋白受体αVβ3的结合(Cell，85，683-693，1996)。局部肿瘤的肿瘤细胞向血管系统的扩散，是通过因肿瘤细胞与血小板的相互作用而导致的微聚体的生成(小血栓)而发生的。这种肿瘤细胞被微聚积物提供的保护所屏蔽，并不能被免疫系统的细胞所识别。这种微聚物能够沉积在血管壁上，有利于肿瘤细胞进一步向组织中渗透。由于小血栓的形成是由血纤维蛋白原与血纤维蛋白原受体在激活的血小板上结合而促成的，因此，可将GPIIa/IIb视为有效的转移抑制剂。还可在采用生物材料、植入物、导管或起博器的手术中将式I化合物用作抗菌物质。就此而言，它具有抗菌作用。这种抗菌作用的效果可以用P.Valentin-Weigund等人的方法加以证实，见Infection andImmunity，2851-2855(1988)。由于式I的化合物可作为血纤维蛋白原和血纤维蛋白原受体配体在血小板上结合的抑制剂，可将其作为诊断剂在血管里进行体内使用，用于血栓的检测和定位，只要用同位素标记过的或UV-可检测到的基团对其进行取代即可。采用成像法还可以在有机体内检测并定位肿瘤(肿瘤显像，PET)。作为血纤维蛋白原抑制剂的式I化合物，还可在血小板在不同的活化阶段的代谢研究或血纤维原白原受体的胞内信号机制代谢研究中用作有效的助剂。插入标记的可检测单元，如生物素基(biotinyl)，在与受体结合以后使得上述机制能被研究。因此，该化合物具有抑制天然的或合成的配体与整联蛋白，尤其是整联蛋白αVβ3、αVβ5和αIIbβ3以及αVβ1、αVβ6和αVβ8结合的特性。而且，与现有技术相比它还具有如下优点一个或一个以上肽键的N-烷基化会导致代谢的稳定化并提高脂溶性。由于N-烷基不能作为C＝O的氢供体，通过对可能的氢键的还原作用，其渗透细胞膜的能力得到改善，从而可获得较高的口服吸收力；而且会出现较高的血浆蛋白质结合能力。肽键的N-烷基化可提高该化合物的抑制效力，并提高其对特定整联蛋白的抑制选择性。这种选择性尤其受N-烷基的位置和数目的影响。可将该化合物作为药用活性成分用于人用和兽用药品中，特别是用于预防和治疗循环系统疾病、血栓形成、贲门梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤疾病、骨溶性疾病，特别是骨质疏松、血管形成和由血管形成所致的疾病，例如，糖尿病所致的眼部视网膜病、斑状退化、近视、眼组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病性青光眼，以及溃疡性结肠炎、Crohn氏症、多发性硬化、牛皮癣以及成血管以后的再狭窄。该化合物还可在细菌感染和急性肾病的情下用于改善和支持伤口的愈合过程。这些作用可借助在以下文献记载的方法加以验证，例如由P.C.Brooks等人在Ceu 79，1157-1164(1994)或Science 264，569-571(1994)中所公开的方法。在上文和下文中的氨基酸残基的缩写，表示以下的氨基酸的残基Abu4-氨基丁酸Aha6-氨基己酸Ala丙氨酸Asn天冬酰胺Asp天冬氨酸Asp(OR) 天冬氨酸(β酯)Arg精氨酸Cha环己基丙氨酸Cit瓜氨酸Cys半胱氨酸Dab2，4-二氨基丁酸Dap2，3-二氨基丙酸Gln谷氨酰胺Glu谷氨酸Gly甘氨酸His组氨酸Ile异亮氨酸Leu亮氨酸Lvs赖氨酸Lvs(Ac)Nε-链烷酰基赖氨酸Lys(AcNH2) Nε-氨基链烷酰基赖氨酸Lys(AcSH) Nε-巯基链烷酰基赖氨酸Met蛋氨酸Nal3-(2-萘基)丙氨酸Nle正亮氨酸Orn鸟氨酸Phe苯丙氨酸4-Hal-Phe 4-卤代苯丙氨酸Phg苯基甘氨酸Pro脯氨酸Pya3-(2-吡啶基)丙氨酸Sar肌氨酸(N-甲基甘氨酸)Ser丝氨酸Tia3-(2-噻吩基)丙氨酸Tic四氢异喹啉-3-羧酸Thr苏氨酸Trp色氨酸Tyr酪氨酸Val缬氨酸另外，以下缩写的含义如下BOC叔丁氧基羰基BZl苄基DCCI 二环己基碳二亚胺DMF二甲基甲酰胺EDCI N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺氢氯酸盐Et 乙基Fmoc 9-芴甲氧羰基HOBt 1-羟基苯并三唑Me 甲基Mtr4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基NMeN-甲基化α-氨基OBut 叔丁酯OMe甲酯OEt乙酯POA苯氧基乙酰iPr异丙基nPr正-丙基TBTU 2-(1H-苯丙三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐TFA 三氟乙酸上述氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的环肽 环－（ｎＡｒｇ－ｎＧｌｙ－ｎＡｓｐ－ｎＤ－ｎＥ） Ⅰ， 其中 Ｄ和Ｅ各自分别表示Ｇｌｙ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ↓［２］）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４－Ｈａｌ－Ｐｈｅ、高Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ或Ｖａｌ，这些氨基酸残基也可以被衍生化， Ｒ是具有１－１８个碳原子的烷基， Ｈａｌ是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ， Ａｃ是具有１－１０个碳原子的链烷酰基、具有７－１１个碳原子的芳酰基或具有８－１２个碳原子的芳链烷酰基， ｎ表示在相应的氨基酸残基的α－氨基官能团上无取代基，或取代基为烷基Ｒ、苄基或具有７－１８个碳原子的芳烷基， 附带条件是，至少一个氨基酸残基有一个取代基ｎ，而且当涉及适合的活性氨基酸和氨基酸衍生物的残基时，包括Ｄ型和Ｌ型，还有它的生理上可以接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A约克兹，S古德曼，B迪费巴奇，A舒特尔，G霍兹曼，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]