血小板生成促进剂制造技术

本发明专利技术是关于一种多肽，其中在一个具有人粒性白细胞集落刺激因子活性的多肽分子中，至少有一个氨基、羧基、巯基和胍基被一种化学修饰剂所修饰，本发明专利技术还涉及到一种含有该种多肽的血小板生成促进剂，一种包括给予病人用一个有效剂量的该种多肽来治疗血小板数量减少的病人的方法，以及将该种多肽用于生产治疗血小板数量减少的病人有用的药物成分，还涉及到一个治疗血小板数量减少的病人的药物组方，此组方由一个此种多肽的有效剂量，以及药剂学合适的剂型，与药物可接受的载体共同组成。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的工业领域本专利技术涉及一种经化学修饰的人粒性白细胞集落刺激因子多肽，该多肽是对一个具有人粒性白细胞集落刺激因子(以后被简称为hG-CSF)活性的多肽分子，通过对其至少一个氨基、羧基、巯基或胍基进行化学修饰而产生的，本专利技术还涉及到一种含有这种多肽的血小板生成促进剂，一种包括对病人给予有效剂量的该种多肽来治疗血小板数量减少的病人的方法，将这种多肽用于生产治疗血小板数量减少的病人有用的药物组合物的应用，以及作为用于治疗血小板数量减少的病人的组合物，此组合物是由一个有效剂量的该种多肽，以一种药用剂型及药用载体共同组成。技术背景白介素6，白血病抑制因子，干细胞因子巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF；日本公开的审查专利申请No.11705/94)和促血小板生成素都是通常所说的可以促进血小板生成的物质。而Conagenin，Y25510，2-吡喃酮衍生物，和FK565(WO93/23066)等都被认为是可能促进血小板生成的低分子量物质。据认为，hG-CSF是一种对造血干细胞的生长和分化，从而导致各种类型血细胞形成至关重要的多肽，并且hG-CSF还对绝大多数粒性白细胞，特别是嗜中性白细胞，具有生长促进作用。作为一种显示hG-CSF活性的被修饰的多肽，其中的一些基团已被一种化学修饰剂进行了化学修饰，已经知道一种经化学修饰的hG-CSF，它是通过用一个聚乙二醇衍生物修饰具有hG-CSF活性的多肽的至少一个氨基而得到的(日本公开的未审查专利申请No.316400/89，WO90/06952，日本公开的未审查专利申请No.32559/92)。还不知道这些经化学修饰的hG-CSF多肽是否具有血小板生成促进作用。专利技术公开本专利技术是关于一种经化学修饰的多肽，在这种具有hG-CSF活性的多肽分子中，至少有一个氨基、羧基、巯基或胍基被化学修饰，本专利技术还涉及到一种含有该多肽的血小板生成促进剂，一种通过给予病人有效剂量的该种多肽，来治疗血小板数量减少的病人的方法，将该种多肽用于治疗血小板数量减少的病人的药物组合物的应用，以及用于治疗血小板数量减少的病人的组合物，此组合物是由一个有效剂量的该种多肽以一种药用剂型，与药用载体共同组成。更具体地说，本专利技术是关于一种经化学修饰的多肽，在这种具有hG-CSF活性的多肽分子中，至少有一个氨基、羧基、巯基或胍基受到了聚二醇衍生物或苯乙烯马来酸共聚物的化学修饰，本专利技术还涉及到一种含有该多肽的血小板生成促进剂，一种通过给于病人有效剂量的该种多肽来治疗血小板数量减少的病人的方法，将该种多肽用于生产治疗血小板数量减少的病人的药物组合物的应用，以及作为治疗血小板数量减少的病人的组合物，此组合物是由一个有效剂量的该种多肽以一种药用剂型，与药用载体共同组成。聚二醇衍生物包括，例如聚乙二醇衍生物，聚丙烯衍生物和聚乙烯-聚丙烯共聚体衍生物。关于用于化学修饰至少一个氨基、羧基、巯基和胍基的试剂，具体到氨基化学修饰剂包括，例如具有式(I)的聚二醇衍生物R1-(M)n-X-R2(I)其中R1代表一个烷基或烷酰基，M代表式-OCH2CH2-，-OCH2CH2CH2-或-(OCH2CH2)r-(OCH2CH2)s-，其中r和s是任何可变的正整数值，它们可以相同或不同；n可以是任何可变的正整数值；X代表一个单键，O，NH或S；而R2代表如下式 其中R3代表OH，卤素或如下式-Xa-(Ma)na-R1a其中Xa、Ma、R1a和na分别与上述X、M、R1和n有相同的含义，而Y代表卤素或如下式-Z-(CH2)p-(O)m-W其中Z代表O、S或NH；W代表一个羧基，及其活性衍生物，或如下式 其中R4代表一个烷基；Hal代表卤素，p可以是一个1到6的整数；m可以是数值0或1，-(CO)ma-(CH2)t-Wa其中Wa和ma分别与上述W和m具有同样的含义；t可以是一个0到6的整数，或者是 其中Hala，pa和R4a分别与上述Hal、p和R4具有相同的含义，氨基化学修饰剂还包括具有如下式(II)的苯乙烯-马来酸共聚物(II) 其中u和v可以是任何可变的正整数值，它们可以相同或不同；R5代表一个氢原子或者一个烷基。羧基化学修饰剂包括，例如具有如下式(III)的聚二醇衍生物R1b-(Mb)nb-NH2(III)其中Mb、R1b和nb分别与上述M。R1和n的含义相同，巯基化学修饰剂是具有如下式(IV)的聚二醇衍生物 其中Mc、R1c和nc分别与上述M、R1和n有相同的含义，巯基化学修饰剂还可以是具有如下式(V)的苯乙烯-马来酸 其中R5a、ua和va分别与上述的R5、u和v具有相同的含义，Q和R中的一个代表羧基，而另一个代表如下式 其中pb与上述的p有相同的含义。胍基化学修饰剂包括，例如具有如下式(VI)的聚二醇衍生物 其中q可以是数值1或2，而Md、R1d和nd分别与上述的M、R1和n有相同的含义。在用于本专利技术的化学修饰基中，以R1、R4和R5代表的烷基包括，例如，具有从1个到18个碳原子的线性或分枝基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、异辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基和十八烷基；以R1代表的烷酰基包括例如，具有从1个到18个碳原子的线性或分枝基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰基、戊酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基和十八烷酰基；以R3、Y和Hal代表的卤素包括例如，氯原子、溴原子和碘原子；以W代表的羧基活性衍生物包括例如，酰卤化物如酰氯、酰溴，包括活性酯类如对硝基苯基酯和氮-羟基琥珀酰亚胺，还有包括单乙基酯碳酸盐和单异丁基碳酸盐在內的混合酐类。符号n、r、s、u和v代表1到1000的正整数值，优选地，n为7到500，而r、s、u和v中的每一个都在1到200之间。化学修饰基团的分子量可分布在从500到100,000的范围內，而优选地是在从1000到40,000的范围內。任何具有hG-CSF活性的肽都可能用于构成本专利技术的具有hG-CSF活性的多肽，而优选地是含有SEQ ID NO1氨基酸序列的多肽，该序列的一部分，或者是其中的一部分氨基酸被其它氨基酸取代的氨基酸序列都可被利用，一些具体的多肽被展示在表1中，这些多肽都含有其中一部分被其它氨基酸(hG-CSF衍生物)取代的氨基酸序列。表1 *未被取代的氨基酸在通常存在一个以上氨基、羧基、巯基和胍基的，具有hG-CSF活性的肽分子中，仅需这些基团中的一个就足以进行化学修饰。具有hG-CSF活性的肽可以通过用下列化学试剂与含有氨基、羧基、巯基或胍基的多肽(hG-CSF衍生物)的反应来进行化学修饰，包括聚二醇衍生物(如聚乙二醇衍生物，聚丙烯二醇衍生物和聚乙二醇-聚丙烯二醇共聚体衍生物)和苯乙烯-马来酸共聚体衍生物。常规的方法或者其中基础上的改进方法，可用于使含有氨基、羧基、巯基或胍基的多肽与聚乙二醇衍生物或聚丙二醇衍生物发生化学反应。常规的方法或者其中基础上的改进方法，可用于使这种多肽与聚乙醇-聚丙二醇共聚体的衍生物发生化学反应。常规的方法或者其中基础上的改进方法，可用于使这种多肽与苯乙烯-马来酸共聚体衍生物发生化学反应。作为化学修饰的具有hG-CSF活性肽的一个例子，经修饰的肽本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有化学修饰多肽的血小板生成促进剂，其中，具有人粒性白细胞集落刺激活性的多肽分子中的至少一个选自氨基、羧基、巯基和胍基中选择的基团，被化学修饰剂化学修饰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山崎基生，冈部正实，须泽敏行，小林健，丸山久美子，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]