通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐： Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｄ（－Ｅ）ｐ Ⅰ 其中ｐ是０或１； Ａ是氢或Ｒ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）ｑ－（Ｘ）ｒ－（ＣＨ↓［２］）ｓＣＯ－，其中 ｑ是０或选自下组的整数：１，２，３，４，５； ｒ是０或１； ｓ是０或选自下组的整数：１，２，３，４，５； Ｒ↑［１］是氢、咪唑基、胍基、哌嗪基、吗啉代、哌啶子基或Ｎ（Ｒ↑［２］）－Ｒ↑［３］，其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自分别是氢或低级烷基（可被可不被一个或多个羟基、吡啶基或呋喃基取代的）；并且，当ｒ是１时 Ｘ是－ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｒ↑［１６］）（Ｒ↑［１７］）－； ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］各自分别是氢或低级烷基；Ｂ是（Ｇ）ｔ－（Ｈ）ｕ，其中ｔ和ｕ各自分别是０或１；Ｇ和Ｈ是氨基酸残基，该残基选自由天然Ｌ－氨基酸或它们的相应的Ｄ－异构体或非－天然氨基酸（例如１，４－二氨基丁酸、氨基－异丁酸、１，３二氨基丙酸、４－氨基苯丙氨酸、３－吡啶基丙氨酸、１，２，３，４－四氢异喹啉－３－羧酸、１，２，３，４－四氢降哈尔满（ｎｏｒｈａｒｍａｎ）－３－羧酸、Ｎ－甲基邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、Ｎ－苄基甘氨酸、３－氨甲基苯甲酸、３－氨基－３－甲基丁酸、肌氨酸、３－哌啶甲酸或异－３－哌啶甲酸）组成的组；并且其中，当ｔ和ｕ两者都是１时，Ｇ和Ｈ之间的酰胺键可以被可以不被Ｙ－ＮＲ↑［１８］－替代，其中Ｙ是－ＣＯ－或－ＣＨ↓［２］－，且Ｒ↑［１８］是氢、低级烷基或低级芳烷基；Ｃ是式－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ↓［２］）ｗ－Ｒ↑［４］）－ＣＯ－的Ｄ－氨基酸，其中ｗ是０，１或２；且Ｒ↑［４］选自由以下基团组成的组： ＊＊＊ 以上各种可以是被或不被下列基团取代的：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氨基、氨基或羟基； 当ｐ是１时，Ｄ是式－ＮＲ↑［２０］－ＣＨ（（ＣＨ↓［２］）ｋ－Ｒ↑［５］）－ＣＯ－的Ｄ－氨基酸或者当ｐ是０时，Ｄ是－ＮＲ↑［２０］－ＣＨ（（ＣＨ↓［２］）ｌ－Ｒ↑［５］）－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［６］或－ＮＲ↑［２０］－ＣＨ（（ＣＨ↓［２］）ｍ－Ｒ↑［５］）－ＣＲ↑［６］，其中 ｋ是０，１或２； ｌ是０，１或２； ｍ是０，１或２； Ｒ↑［２０］选自由低级烷基或低级芳烷基组成的组； Ｒ↑［５］选自由以下基团组成的组： ＊＊＊ 以上各种可以是被或不被以下基团取代的：卤素、低级烷基、低级烷氧氨基或羟基；且 Ｒ↑［６］是哌嗪基、吗啉代、哌啶子基、－ＯＨ或－Ｎ（Ｒ↑［７］）－Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的肽衍生物、包含它们的组合物，以及它们在治疗由生长激素缺陷引起的疾病上的用途。
技术介绍
生长激素是刺激所有能够生长的组织的生长的激素。此外，已知生长激素对代谢过程具有许多作用(例如，刺激蛋白质合成和游离脂肪酸动员)和引起从碳水化合物至脂肪酸代谢的能量代谢转换。生长激素缺陷可以导致一些严重的疾病，例如，侏儒症。生长激素从垂体释放。这一释放过程直接或间接地在一些激素与神经递质的严格控制下。生长激素释放可以受到生长激素释放激素(GHRH)的刺激和生长激素释放抑制因子的抑制。在两种情况下，所述激素从下丘脑释放，但是它们的作用主要经由位于垂体的特异性受体介导。也已描述了刺激生长激素从垂体释放的其它化合物。例如精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-多巴)、胰高血糖素、后叶加压素、PACAP(垂体腺苷酰环化酶激活肽)、毒蕈硷受体兴奋剂和合成的六肽，GHRP(生长激素释放肽)通过直接作用在垂体上或通过影响GHRH和/或生长激素释放抑制因子从下丘脑的释放来释放内源性生长激素。在需要生长激素增加的水平的疾病或病态中，生长激素蛋白质的性质需要肠胃外施用。此外，其他直接作用的天然促分泌剂(例如GHRH和PACAP)是高分子量的多肽，因此肠胃外施用是优选的。用于在哺乳动物中增加生长激素水平的更短的肽的用途以前已描述过，例如在EP18 072、EP83 864、WO89/07110、WO89/01711、WO89/10933、WO88/9780、WO83/02272、WO91/18016、WO92/01711和WO93/04081中。生长激素释放肽或者肽衍生物的结构对它们的生长激素释放潜能以及它们的生物利用率来说是重要的。因此本专利技术的目的是提供新的具有生长激素释放性质的肽，这些肽具有相对于这种类型的已知肽而言的改善的性质。专利技术概述通式I的化合物或其药学上可接受的盐A-B-C-D(-E)pI其中p是0或1；A是氢或R1-(CH2)q-(X)r-(CH2)sCO-。其中q是0或选自下组的整数1，2，3，4，5；r是0或1；s是0或选自下组的整数1，2，3，4，5；R1是氢、咪唑基、胍基、哌嗪基、吗啉代、哌啶子基或N(R2)-R3，其中R2和R3各自分别是氢或低级烷基(可被可不被一个或多个羟基、吡啶基或呋喃基取代的)；并且，当r是1时X是-NH-、-CH2-、-CH＝CH-、-C(R16)(R17)-； 其中R16和R17各自分别是氢或低级烷基；B是(G)t-(H)u，其中t和u各自分别是0或1；G和H是氨基酸残基，该残基选自由天然L-氨基酸或它们的相应的D-异构体或非-天然氨基酸(例如1，4-二氨基丁酸、氨基-异丁酸、1，3二氨基丙酸、4-氨基苯丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、1，2，3，4-四氢降哈尔满(norharman)-3-羧酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、N-苄基甘氨酸、3-氨甲基苯甲酸、3-氨基-3-甲基丁酸、肌氨酸、3-哌啶甲酸或异-3-哌啶甲酸)组成的组；并且其中，当t和u两者都是1时，G和H之间的酰胺键可以被可以不被Y-NR18-替代，其中Y是-CO-或-CH2-，且R18是氢、低级烷基或低级芳烷基；C是式-NH-CH((CH2)w-R4)-CO-的D-氨基酸，其中w是0，1或2；且R4选自由以下基团组成的组 以上各种可以是被或不被下列基团取代的卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氨基、氨基或羟基；当p是1时，D是式-NR20-CH((CH2)k-R5)-CO-的D-氨基酸或者当p是0时，D是-NR20-CH((CH2)1-R5)-CH2-R6或-NR20-CH((CH2)m-R5)-CR6，其中k是0，1或2；l是0，1或2；m是0，1或2；R20选自由低级烷基或低级芳烷基组成的组；R5选自由以下基团组成的组 以上各种可以是被或不被以下基团取代的卤素、低级烷基、低级烷氧氨基或羟基；且R6是哌嗪基、吗啉代、哌啶子基、-OH或-N(R7)-R8，其中R7和R8各自分别是氢成低级烷基；当p是1时，E是-NH-CH(R10)-(CH2)v-R9，其中v是0或选自下组的整数1，2，3，4，5，6，7，8；R9是氢、咪唑基、胍基、哌嗪基、吗啉代、哌啶子基、-N(R11)-R12或 其中n是0，1或2，且R19是氢或低级烷基， 其中o是选自下组的整数1，2，3，R11和R12各自分别是氢或低级烷基或 以上各种可以是被或不被以下基团取代的卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、烷氨基、羟基或氨基和吡喃己糖或吡喃己糖基-吡喃己糖的Amadori重排产物，且当p是1时，R10选自由H、-COOH、-CH2-R13、-CO-R13或-CH2-OH组成的组，其中R13是哌嗪基、吗啉代、哌啶子基、-OH或-N(R14)R15其中R14和R15各自分别是氢或低级烷基；除了C和D之间的键外，所有式I内的酰胺键可以分别地由-Y-NR18替代；其中Y是-CO-或-CH2-，且R18是氢，低级烷基或低级芳烷基；但不包括下列化合物(3-氨甲基苯甲酰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2、H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2、H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2、3-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-吗啉代丙烷、2-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷、((3R)-哌啶羰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2、3-((3-氨甲基苯甲酰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-吗啉基丙烷、2-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷、2-(((3R)-哌啶羰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷、2-((3-氨甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-R-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷、3-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-吗啉基丙烷、3-(((3R)-哌啶羰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-吗啉代丙烷、3-((3-氨甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-吗啉代丙烷、2-((3-氨甲基苯甲酰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷、2-(((3R)哌啶羰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷。因为在肽序列中存在邻近的D-氨基酸(以及可有可无地由-Y-NR18(例如氨基亚甲基(-CH2-NH-))取代酰胺键(-CO-NH-)(如上所述))和/或修饰肽的N-或C-末端，式I的肽衍生物显示出对酶的蛋白降解的改进的抗性。并且本专利技术的肽衍生物的增加的生物利用率(与现有技术文献中所提出的肽的生物利用率比较)被认为是由于其对蛋白降解的抗性以及小本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：N·L·约翰逊，J·劳，K·曼德森，H·索格森，B·F·伦德特，B·派什克，T·K·汉森，B·S·汉森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：
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