一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种度骨化醇类似物WXFQ‑65的合成方法，其采用过量的卤代试剂对度骨化醇在有机溶剂中进行卤代反应，然后加入水解试剂并在酸性条件下进行水解反应，并通过加入重结晶试剂进行重结晶得到度骨化醇类似物WXFQ‑65。在本发明专利技术中，使用过量卤代试剂对度骨化醇卤代后再水解，并通过重结晶得到最终产物，避免了使用剧毒原料二氧化硒进行氧化，且产品光学活性好，合成过程步骤短，条件温和，合成过程环保并适于工业化生产，最后制备得到的度骨化醇类似物WXFQ‑65的水溶性较好，提高了在人体内的吸收率。

A method of synthesis of doxercalciferol analogues WXFQ 65

The present invention provides a method for the synthesis of doxercalciferol analogs of WXFQ 65, the excessive use of halogenated reagents of doxercalciferol by halogenated reaction in organic solvent, then adding hydrolysis reagent and hydrolysis reaction in acidic conditions, and by the addition of recrystallization was performed from recrystallization of ossification WXFQ 65 alcohol analogues. In the invention, excessive use of halogenated reagents to doxercalciferol halogenated after hydrolysis, and the final product is obtained by recrystallization, avoids the use of toxic materials two selenium oxide oxidation product, and optical activity, the synthesis process of short process, mild conditions, environmental protection and the synthesis process is suitable for industrial production, the last WXFQ prepared doxercalciferol analogues 65 better water solubility and increase the absorption rate in the human body.

【技术实现步骤摘要】
一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法。
技术介绍
维生素D类化合物临床上主要用于治疗骨质疏松症，主要药物有骨化三醇，阿法骨化醇，度骨化醇等，其中度骨化醇对伴有继发性甲旁亢的血透患者没有副作用而被广泛应用。度骨化醇不仅能够促进钙磷吸收治疗骨质疏松，还具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移等作用。维生素D类化合物不仅能够促进骨骼对钙磷的吸收，保证体内钙磷的充分供应，促进骨骼的正常钙化，还具有更为广泛的生物学效应，如抑制细胞增殖，诱导细胞分化，调节机体免疫系统等。研究表明，维生素D本身不具备生理功能，只有转化为相应的活性形式，如1α-羟基维生素D等才能发挥正常的生理作用。维生素D在体内为1α-羟基维生素D的过程受多种因素影响，往往不能提供足够的活性体。因此，研究1α-羟基维生素D类化合物及其类似物具有重要意义。已有文献报道的度骨化醇和阿法骨化醇的制备方法均较繁琐，且合成难道也很大。同时，现有的度骨化醇的合成路线中需要使用丙酮、丁酮等酮类有毒试剂，并使用有毒的二氧化硒作为氧化剂，因此对环保有极大的影响；同时，丙酮、丁酮等酮类有毒试剂在产业化中会对人体产生一定的危害。最后，传统的度骨化醇的光学活性不是很理想，且存在水溶性差的缺陷。有鉴于此，有必要对现有技术中的度骨化醇及其合成路线予以改进，以解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法，避免合成路线中使用酮类等有毒试剂，降低合成难度，提高光学活性及水溶性。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法，该合成方法为：采用过量的卤代试剂对度骨化醇在有机溶剂中进行卤代反应，然后加入水解试剂并在酸性条件下进行水解反应，并通过加入重结晶试剂进行重结晶得到度骨化醇类似物WXFQ-65，所述合成方法的化学方程式为：作为本专利技术的进一步改进，所述卤代试剂为NBS、Br2或Cl2。作为本专利技术的进一步改进，所述卤代反应的温度为0℃至回流温度，所述水解反应的温度为室温至回流温度。作为本专利技术的进一步改进，所述有机溶剂选自四氯化碳、正庚烷、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或者几种任何比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述卤代试剂与度骨化醇的摩尔比为1:0.5～1:20。作为本专利技术的进一步改进，所述卤代试剂与度骨化醇的摩尔比为1:8～1:10。作为本专利技术的进一步改进，所述水解试剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或者几种任何比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述重结晶试剂选自乙腈、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或者几种任何比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述重结晶试剂为乙腈与水的混合物，所述乙腈与水的摩尔比为8:1。作为本专利技术的进一步改进，在加入水解试剂后滴加盐酸、硫酸或者乙酸，并将PH值控制在3～6之间。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：在本专利技术中，使用过量卤代试剂对度骨化醇卤代后再水解，并通过重结晶得到最终产物，避免了使用剧毒原料二氧化硒进行氧化，且产品光学活性好，合成过程步骤短，条件温和，合成过程环保并适于工业化生产，最后制备得到的度骨化醇类似物WXFQ-65的水溶性较好，提高了在人体内的吸收率。具体实施方式下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。除非说明书中有特殊说明，本专利技术中的各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。另外，各实施例中的“g”为重量单位“克”；“h”为时间单位“小时”；“ml”为体积单位“毫升”；“室温”为23℃。本专利技术提供了一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法，该合成方法为：采用过量的卤代试剂对度骨化醇在有机溶剂中进行卤代反应，然后加入水解试剂并在酸性条件下进行水解反应，并通过加入重结晶试剂进行重结晶得到度骨化醇类似物WXFQ-65，所述合成方法的化学方程式为：优选的，所述卤代试剂为NBS、Br2或Cl2，并最优选为NBS。所述卤代试剂为NBS、Br2或Cl2，并最优选为NBS。需要说明的是，在本说明书各实施例中，仅示范性的示出将NBS、Br2或Cl2作为卤代反应的原料，本领域技术人员可以合理预测到，其他卤素单质或者含有卤素并适用于取代反应的化合物。优选的，所述卤代反应的温度为0℃至回流温度，并最优选为回流温度；所述水解反应的温度为室温至回流温度，并最优选为回流温度。优选的，所述有机溶剂选自四氯化碳、正庚烷、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或者几种任何比例的混合物，并最优选为二氧六环。优选的，所述卤代试剂与度骨化醇的摩尔比为1:0.5～1:20，并进一步优选为1:8～1:10。优选的，所述水解试剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或者几种任何比例的混合物，并最优选为乙醇。优选的，所述重结晶试剂选自乙腈、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或者几种任何比例的混合物，并进一步优选为乙腈与水的混合物，所述乙腈与水的摩尔比为8:1。优选的，在水解反应中可通过滴加盐酸、硫酸或者乙酸，以调节水解反应的PH值，并可将水解反应的PH值控制在3～6之间。实施例一：第一步：合成溴代度骨化醇。在250ml三颈瓶中加入二氧六环100ml，再分别加入度骨化醇42.4g和NBS178g，升温至回流温度，将三颈瓶放置于电磁搅拌装置中搅拌6-8h，停止加热，冷却至室温(23℃)，充分搅拌后的反应液在真空抽滤装置中抽滤，然后将滤液浓缩，所得浓缩产物不精制直接用于下一步反应。在此过程中，度骨化醇中两个位上的氢离子被取代，以形成中间产物溴代度骨化醇。NBS(N-溴代丁二酰亚胺)是一个很有用的溴化剂，它具有高度的选择性，只进攻弱的C-H键，即进攻与双键或苯环相连的α-H共价键。第二步：合成度骨化醇类似物WXFQ-65。上一步浓缩所得溴代度骨化醇用400ml乙醇溶解，转移至1L三口瓶中，然后，滴加浓盐酸3ml以确保水解试剂并在酸性条件下进行水解反应，并将溶液的PH值控制在3～6之间，电磁搅拌反应6h，停止加热，冷却至室温，反应液浓缩加入由乙腈与水所组成的重结晶试剂进行重结晶，以得到白色固体20.3g，即为最终产物度骨化醇类似物WXFQ-65。具体的，该重结晶试剂中乙腈与水的摩尔比为8:1。上述浓盐酸的浓度为70wt％。本实施例所制备得到的度骨化醇类似物WXFQ-65的物理常数为：1HNMR(400MHZ,CHCl3)：6.42(1H,d)，5.99(1H,d)，5.38(2H,d)，5.14(2H,d)，4.72(1H,m)，4.26(1H,m)，2.92(1H,m)，2.58(1H,m)，2.30(1H,m，0.92(3H,d)，0.87(8H,m)。m/z：445.84[M+1]。实施例二：第一步：合成溴代度骨化醇。在250ml三颈瓶中加入四氯化碳100ml，再分别加入度骨化醇40.8g和NBS180g，升温至回流温度，将三颈瓶放置于电磁搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种度骨化醇类似物WXFQ‑65的合成方法，其特征在于，该合成方法为：采用过量的卤代试剂对度骨化醇在有机溶剂中进行卤代反应，然后加入水解试剂并在酸性条件下进行水解反应，并通过加入重结晶试剂进行重结晶得到度骨化醇类似物WXFQ‑65，所述合成方法的化学方程式为：

【技术特征摘要】
1.一种度骨化醇类似物WXFQ-65的合成方法，其特征在于，该合成方法为：采用过量的卤代试剂对度骨化醇在有机溶剂中进行卤代反应，然后加入水解试剂并在酸性条件下进行水解反应，并通过加入重结晶试剂进行重结晶得到度骨化醇类似物WXFQ-65，所述合成方法的化学方程式为：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述卤代试剂为NBS、Br2或Cl2。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述卤代反应的温度为0℃至回流温度，所述水解反应的温度为室温至回流温度。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氯化碳、正庚烷、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或者几种任何比例的混合物。5.根据权利要求1所述的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，王彬彬，孙益林，王庆林，蒲建新，游本加，李晓明，蒋逸云，
申请(专利权)人：无锡福祈制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32