用于预测DLBCL对用BTK抑制剂进行的治疗的响应的生物标志制造技术

本文公开用于使用生物标志或生物标志基因(例如EP300、MLL2、BCL‑2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5、CARD11、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1、HDAC9、CD79B、MYD88和ROS1)或生物标志基因表达水平来将患有诸如DLBCL的血液恶性肿瘤的患者分级以进行治疗，以及向所选患者施用TEC抑制剂的方法、系统、组合物、阵列和试剂盒。本文也公开用于使用生物标志、生物标志基因或生物标志基因表达水平来在治疗诸如DLBCL或FL的血液恶性肿瘤期间监测患者或使以TEC抑制剂进行的治疗方案最优化的方法、系统、组合物、阵列和试剂盒。

A biomarker used to predict the response of DLBCL to treatment with BTK inhibitors

This article is disclosed for using biomarkers or biological marker genes (such as EP300, MLL2, BCL, RB1, 2 LRP1B, PIM1, TSC2, TNFRSF11A, SMAD4, PAX5, CARD11, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GEN1, HDAC9, CD79B, MYD88 and ROS1) or biological marker gene expression level the classification of the patients suffering from illnesses such as DLBCL blood malignant tumor to treatment, as well as methods, to selected patients administering TEC inhibitors, compositions, and kits array. This paper also disclosed for the use of biological markers, biological marker genes or biological marker gene expression levels during the treatment of hematological malignancies such as DLBCL or FL, or the method of monitoring of patients with optimal treatment with TEC inhibitors, system composition, and array kit.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测DLBCL对用BTK抑制剂进行的治疗的响应的生物标志专利技术背景布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，Btk)，作为非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是一种在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。Btk在使细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内应答关联的B细胞信号传导途径中起主要作用。在美国，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最普遍类型的侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma，NHL)。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占总DLBCL诊断的大约30％。尽管大多数DLBCL患者显示对初始治疗的响应，但约三分之一的患者患有难治性疾病或在标准疗法之后经历复发。B细胞受体(BCR)信号传导是包括DLBCL的各种B细胞恶性肿瘤中的重要生长和存活途径。专利技术概述在某些实施方案中，本文公开一种用于选择患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体以供用依鲁替尼(ibrutinib)治疗的方法，其包括：(a)确定在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰；以及(b)如果在所述一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中不存在修饰，那么向所述个体施用治疗有效量的依鲁替尼。在某些实施方案中，本文也公开一种监测接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体是否已产生或可能产生对疗法的抗性的方法，其包括：(a)确定在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰；以及(b)如果所述个体在所述一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中具有修饰，那么将所述个体表征为对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性或可能变得对用依鲁替尼进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，本文进一步公开一种使接受依鲁替尼以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的个体的疗法最优化的方法，其包括：(a)确定在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰；以及(b)基于在所述一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰来改进、中断或继续所述治疗。在一些实施方案中，方法进一步包括确定在两种或更多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中存在或不存在修饰。在一些实施方案中，一种或多种生物标志基因选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2。在一些实施方案中，一种或多种生物标志基因选自MLL2、RB1、TSC2及其组合，并且DLBCL是ABC-DLBCL。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、插入、缺失、DNA重排、拷贝数改变或其组合。在一些实施方案中，EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11包含各基因中的一个或多个修饰。在一些实施方案中，与EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11基因相关的修饰导致EP300、MLL2、BCL2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11蛋白中的修饰。在一些实施方案中，与BCL-2基因相关的修饰导致BCL-2蛋白中的修饰。在一些实施方案中，BCL-2蛋白包含一个或多个在对应于氨基酸残基4、9、33、47、48、49、60、68、74、113、114、120、122、129、131、165、197、198、200、201、203和206的位置处的修饰。在一些实施方案中，修饰包括A4S、Y9H、G33R、G47A、I48S、F49L、A60T、R68K、T74N、T74S、A113G、E114A、H120Y、T122S、R129H、A131V、E165D、G197R、G197S、A198V、G200S、D201N、S203N和206W。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，方法进一步包括测试从个体获得的含有编码选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因的核酸分子的样品，以及确定选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的所述基因各自是否含有一个或多个修饰。在一些实施方案中，核酸分子是RNA。在一些实施方案中，核酸分子是DNA。在一些实施方案中，DNA是基因组DNA。在一些实施方案中，测试包括扩增编码选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因的核酸分子。在一些实施方案中，扩增通过等温扩增或聚合酶链式反应(PCR)来进行。在一些实施方案中，扩增通过PCR来进行。在一些实施方案中，测试包括使核酸与序列特异性核酸探针接触，其中所述序列特异性核酸探针结合编码修饰的选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因的核酸，而不结合编码野生型的选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的基因的核酸。在一些实施方案中，测试包括使用序列特异性核酸探针进行PCR扩增。在一些实施方案中，方法进一步包括从个体获得样品。在一些实施方案中，样品含有来自个体的一个或多个肿瘤细胞。在一些实施方案中，样品含有循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检样品、血液样品、血清样品、淋巴样品或骨髓抽吸物。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之前获得的样品。在一些实施方案中，样品是在首次施用依鲁替尼之后1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、14本文档来自技高网...

【技术保护点】
依鲁替尼用于治疗个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途，所述个体在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL‑2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中不存在修饰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.01 US 62/032,430;2015.02.23 US 62/119,668;1.依鲁替尼用于治疗个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途，所述个体在一种或多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中不存在修饰。2.如权利要求1所述的用途，其中所述个体在两种或更多种选自EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11的生物标志基因中不存在修饰。3.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述一种或多种生物标志基因选自BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1和TSC2。4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中与所述EP300、MLL2、BCL-2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11基因相关的所述修饰导致EP300、MLL2、BCL2、RB1、LRP1B、PIM1、TSC2、TNFRSF11A、SMAD4、PAX5和CARD11蛋白中的修饰。5.如权利要求4所述的用途，其中所述BCL-2蛋白包含一个或多个在对应于氨基酸残基4、9、33、47、48、49、60、68、74、113、114、120、122、129、131、165、197、198、200、201、203和206的位置处的修饰。6.如权利要求5所述的用途，其中所述修饰包括A4S、Y9H、G33R、G47A、I48S、F49L、A60T、R68K、T74N、T74S、A113G、E114A、H120Y、T122S、R129H、A131V、E165D、G197R、G197S、A198V、G200S、D201...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔·施魏格霍费尔，卡尔·埃克特，旭平·郭，贝蒂·张，达林·博普雷，张宏杰，
申请(专利权)人：药品循环有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US