用于治疗神经病症的方法技术

本发明专利技术提供用于治疗神经病症的方法，其包括向有此需要的患者施用一定剂量的VX‑745或其药学上可接受的组合物，从而提供在约15与45ng/mL之间，或在约20与约40ng/mL之间，或在约25与约35ng/mL之间，或在约30与约40ng/mL之间的血液浓度，其中所述血液浓度实现对细胞因子信号传导的抑制而非对细胞因子产生的抑制。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经病症的方法
技术介绍
细胞内酶p38MAPKα已被充分表征为由巨噬细胞和小神经胶质细胞产生促炎性细胞因子(IL-1β和TNFα)的调控剂，并且被视为阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)中的治疗靶标(Munoz,2010)；主要基本原理是降低来自小神经胶质细胞的炎症性介体以及它们在Aβ下游的影响：兴奋毒性、突触功能障碍和τ蛋白磷酸化。IL-1β-p38MAPKα也可通过影响长期增强/抑制来直接调节记忆形成和认知功能(MacAfoose,2009；Barrientos,2012)。然而，由于血脑屏障(BBB)穿透性化合物先前不可用，所以尚未开发针对AD的p38MAPKα拮抗剂。鉴于P38MAPK抑制剂对促炎性细胞因子产生所具有的已知作用，它们另外已作为消炎剂在广泛范围的非CNS疾病(类风湿性关节炎、炎症性肠病、COPD)中加以评估。因此，对开发穿透BBB，作为AD和其他神经病状的治疗剂的p38MAPKα拮抗剂仍然存在重要未满足需要。附图说明图1描绘莫里斯水迷宫测试的潜伏时间结果的变化，在高龄大鼠中比较0.5mg/kg、1.5mg/kg和4.5mg/kg剂量的VX-745。图2描绘莫里斯水迷宫测试的距离结果的变化，在高龄大鼠中比较0.5mg/kg、1.5mg/kg和4.5mg/kg剂量的VX-745。图3描绘VX-745的蛋白质水平。图4描绘在0.5mg/kg、1.5mg/kg和4.5mg/kg剂量的VX-745下，VX-745的中值血浆浓度。图5描绘在缺血性中风之后肢体放置以及7分和20分神经评分的功能恢复结果，在高龄大鼠中比较0.5mg/kg、1.5mg/kg和4.5mg/kg剂量的VX-745。图6描绘在缺血性中风之后圆筒测试的功能恢复结果，在高龄大鼠中比较0.5mg/kg、1.5mg/kg和4.5mg/kg剂量的VX-745。具体实施方式定义载体：术语“载体”是指可并入含有活性剂(例如p38抑制剂)的组合物中而不显著干扰所述药剂的稳定性和/或活性(例如所述药剂的生物活性)的任何化学实体。在某些实施方案中，术语“载体”是指药学上可接受的载体。本文中的一示例性载体是水。组合。如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指受试者同时暴露于两种或更多种本专利技术的治疗剂。举例来说，本专利技术的药剂(例如p38抑制剂)可与另一治疗剂同时或依序以单独单位剂型或一起以单一单位剂型加以施用。因此，本专利技术尤其提供涉及施用至少本专利技术的药剂(例如p38抑制剂)、另一治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物(所述药学上可接受的载体、佐剂或媒介物通常与所述p38抑制剂和所述另一治疗剂中的一者或两者缔合)的给药方案。制剂。术语“制剂”是指用于向患者施用的包括至少一种活性剂(例如VX-745)以及一种或多种载体、赋形剂或其他药物添加剂的组合物。一般来说，特定载体、赋形剂和/或其他药物添加剂是根据本领域中的知识加以选择以实现活性剂的所需稳定性、释放、分布和/或活性，并且其应适于特定施用途径。中等剂量。如本文所用的术语“中等剂量”是指VX-745的向血流中递送，足以抑制在细胞因子和其他受体活化之后p38MAPK介导的细胞内信号传导事件，但低于VX-745的治疗有效量以对通过降低细胞因子产生达成的消炎作用产生抑制的剂量。在一些实施方案中，术语“中等剂量”是指实现血液浓度是为减轻炎症和治疗除本专利技术的神经病症以外的病症所需的血液浓度的一半、三分之一、四分之一、五分之一、六分之一、七分之一、八分之一的剂量。举例来说，VX-745在治疗类风湿性关节炎时的平均血液浓度是约75ng/mL，这与VX-745抑制细胞因子产生(消炎活性)的全血IC50是65-80ng/mL一致。在一些实施方案中，VX-745的“中等剂量”提供血液浓度在约15与45ng/mL之间，或在20与约40ng/mL之间，或在约25与约35ng/mL之间，或在约30与约40ng/mL之间，其中所述血液浓度实现对细胞因子信号传导的抑制而非对细胞因子产生的抑制。胃肠外。如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。优选地，口服、腹膜内或静脉内施用组合物。本专利技术组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬液。这些混悬液可根据本领域中已知的技术，使用适合分散剂或湿润剂和混悬剂配制。无菌可注射制剂也可为于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可采用的可接受的媒介物和溶剂之中的是水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或混悬介质。患者。如本文所用的术语“患者”意指向其施用制剂或包含制剂的组合物的哺乳动物，并且在一些实施方案中包括人。药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏它与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本专利技术组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白(protaminesulfate))、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。治疗剂。如本文所用，短语“治疗剂”是指在向生物体施用时引发所需生物或药理学作用的任何药剂。治疗有效量和有效量。如本文所用，并且除非另外规定，否则术语药剂的“治疗有效量”和“有效量”是指足以在治疗、预防和/或管理疾病、病症或病状方面提供治疗益处，例如用以使一种或多种与待治疗的所述疾病、病症或病状相关的症状的发作延迟或使所述症状最小化(例如降低所述症状的发生和/或等级)的量。在一些实施方案中，如果组合物含有在治疗方案的情形下在以单次剂量形式施用时有效的量，那么它可被称为含有“治疗有效量”的药剂。在一些实施方案中，治疗有效量是在作为给药方案的一部分施用时，在统计上有可能使疾病、病症或病状的一种或多种症状或副作用的发作延迟或使所述症状或副作用最小化(降低所述症状或副作用的发生和/或等级)的量。治疗(Treat/Treating)。如本文所用的术语“治疗”是指部分或完全缓和、抑制病症、疾病或病状或所述病症、疾病或病状的一种或多种症状或表现形式，延迟其发作，降低其发生，对其产生防治，对其进行改善和/或减轻。单位剂量。如本文所用的表述“单位剂量”是指制剂的适于待治疗的受试者的物理离散单元(例如用于单次剂量)；各单元含有被选择用以在根据治疗方案，任选连同可以预定量提供的药学上可接受的载体一起施用时产生所需治疗作用的预定量的活性剂(应了解多次剂量可能为实现所需或最优作用所需)。单位剂量可为例如一定体积的含有预定量的一种或多种治疗剂的液体(例如可接受的载体)、预定量的一种或多种呈固体形式的治疗剂(例如片剂或胶囊)、含有预定量的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有需要的患者的神经病症的方法，其包括向所述患者施用足以抑制细胞因子信号传导，同时不实质上影响细胞因子产生的剂量的VX‑745。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.09 US 62/022,5861.一种治疗有需要的患者的神经病症的方法，其包括向所述患者施用足以抑制细胞因子信号传导，同时不实质上影响细胞因子产生的剂量的VX-745。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞因子是IL-1β。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量导致患者血液浓度小于为抑制细胞因子产生所需的血液浓度的一半。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述剂量导致患者血液浓度比为抑制细胞因子产生所需的血液浓度低50％、60％、70％、80％或90％。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经病症选自阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、血管性痴呆、路易体痴呆和痴呆症；帕金森...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·贾汉吉尔·阿拉姆，
申请(专利权)人：爱普制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US