The present invention relates to activators of the soluble guanylate cyclase of the general formula (I) and their use in pharmaceutical compositions (mainly topically applied ophthalmic compositions). The pharmaceutical composition is used to reduce intraocular pressure in mammal species animals.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂及它们的用途
本专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂、其药学上可接受的盐、药物组合物、它们的制备方法以及它们在医药中的用途,主要是局部给药的眼用组合物。所述药物组合物用于在哺乳动物物种动物中降低眼内压(IOP)。本专利技术还涉及给药该药物组合物至哺乳动物物种动物,包括人,用于降低IOP,包括由青光眼或高眼压引起的升高的IOP。
技术介绍
青光眼是视神经病变,其导致视觉功能随时间不可逆地丧失。青光眼是世界上导致失明的第二大原因。预测到2020年,全世界有大约8千万人患青光眼(QuigleyandBroman,BrJOphthalmol2006)。通常,但不总是,青光眼与升高的IOP有关,升高的IOP是该疾病重要的危险因素。高眼压,即尚未发展造成不可逆的青光眼损伤的与升高的IOP相关的病症,代表青光眼的最初阶段。已经设计用于治疗青光眼和高眼压的治疗剂来降低IOP(其仍然是该疾病的唯一、经证实可治疗的危险因素)。目前用于治疗青光眼和高眼压的药物包括前列腺素类似物(例如,拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素)、β-肾上腺素能阻滞剂(例如,噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)、α-肾上腺素能激动剂(例如,溴莫尼定、对氨基可乐定(paraamino-clonidine))、拟副交感神经药(例如毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰胆碱酯酶抑制剂)、拟交感神经药(例如,肾上腺素、双特戊酰基-肾上腺素)、碳酸酐酶抑制剂(例如,多佐胺、布林佐胺)。眼内的压力(IOP)是由眼房水生成和眼房水外流的平衡决定的。普遍认为的是,升高的IOP是由于受 ...
【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.19 US 62/052,5371.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:其中:R1选自H和-C1-3烷基;R2和R3各自独立地选自H和卤素;R4选自H、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-4环烷基、-O-(CH2)p-氧杂环丁烷基、和-O-(CH2)p-四氢呋喃基;X和Y各自为CH;或如果X为N,则Y为CH;或如果Y为N则X为CH;A不存在或为O;R5选自-C1-4烷基、-C3-4环烷基、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)m-四氢呋喃基、-(CH2)m-氧杂环丁烷基、-C2-5烷基-OH、-C2-5烷基-OCH3和-CO-R6;R6选自-C1-6烷基和-C3-6环烷基,任选取代有-OH、-OCH3、-CN、COOH或-F,或R6为-(CH2)m-四氢呋喃基或-(CH2)m-氧杂环丁烷基,或R6为(CH2)m-4至5-元杂环;n为1或2;m为0或1;且p为0或1。2.化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物为:1-(6-(2-((4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;(S)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;(R)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(2-((4-(1-(2-羧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸;或1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸。3.药物组合物,其包含根据权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐,和一种或多种药学上可接受的赋形剂。4.用于降低哺乳动物中升高的眼内压的方法,其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。5.治疗青光眼的方法,其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。6.治疗高眼压的方法,其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。7.权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗升高的眼内压的药物中的用途。8.权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员:AMJ布洛特,N多迪克,
申请(专利权)人:葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司,
类型:发明
国别省市:英国,GB
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