用于自身免疫性疾病治疗和诊断的TCR-V-β相关肽制造技术

提供了衍生自具有针对ＧＰＩ链表位的反应性的抗体的肽和功能等价配体。这些肽可用于治疗或诊断多种疾病，所有的这些疾病都被认为是由与ＧＰＩ链表位反应的自身抗体的体内不当存在所引起。还描述了这些自身抗体危害生物体进而引起疾病的作用机制，以及一种预防疾病和检测自身抗体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于自身免疫性疾病治疗和诊断的TCR-V-P相关肽本专利技术提供了衍生自具有针对GPI链表位的反应性的抗体的肽和 功能等价配体。这些肽能用于治疗和诊断多种被认为是由与GPI链表 位反应的自身抗体的体内不当存在所引起的疾病。本专利技术还描述了这 些自身抗体危害生物体进而引起疾病的作用机制，以及描述了预防疾 病和检测上述自身抗体的方法。所有在此引用的出版物、专利和专利申请全文并入作为参考。专利技术背景本专利技术涉及有关自身免疫性疾病以及其他当前未^皮认为是自身免 疫性疾病的疾病病因的新观点。该观点最初描述于国际专利申请WO与多种自身免疫性疾病如糖尿病相关。该观点即由于多特异性自身抗 体的出现，而导致大多数具有或不具有遗传易感性或与老化过程有关中;生了这样;自身抗体，i危害受血糖水平:'胰岛素水平、受控于胰岛素和/或GPI-连接的分子或影响其的其他激素水平、自身抗体和磷 脂所识别的其他调节分子影响的所有系统和器官。这些自身抗体具有 加速老化和老化伴随病、促进癌症、介导与否基于遗传易感性的疾病 表现以及干扰针对传染物第一线防御的能力。更确切地说，依赖于个 体易感性的自身抗体的产生就是根本的致病问题，引起了一种或多种 难以解决的病症或疾病。类似的情况是对于任何给定的药物，可能会有一种或多种副作用，而在没有这种药物的情况下这些副作用就不会 存在。因此，这些抗体被认为是表现为相同机制的多种不同病症的病因。该致病的自身抗体是一种识别抗-TCR VP抗体、具有信号传导能 力的分子、包括磷脂酰肌醇的磚脂、胰岛素作用的第二信使、单链和 双链DNA以及GPI-链元件的单克隆抗体。尽管存在着针对本文中讨论的疾病和病症的某些疗法，但大多数 的这些疾病仍难以解决，并且成为发病率和死亡率的主要原因。因此，非常需要获得能有效地预防、治疗并诊断这些病症的新疗法。当然， 鉴于本文中讨论的疾病类型非常广泛，因此尽可能地获得能有效地针 对所有这些疾病的单一疗法应当是非常有益的。申请人现已确定某些肽或称为肽反作用抗体(peptide-counteracting angtibodies)的抗体可用于预防、治疗和诊断多种疾病和病症。专利技术概述根据本专利技术，提供了一种衍生自具有针对GPI链表位的反应性的 抗体的肽或功能等价配体。根据申请人的研究，该观点逐渐显露，即某种自身抗体的出现导 致许多疾病变得明显或加剧。这种抗体具有针对GPI链表位的反应性， 但在其还具有针对抗-TCR V|3抗体、具有信号传导能力的分子、包括 磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和心磷脂(二酰基甘油)的磷脂、及磷脂聚糖、 胰岛素作用的第二信使、单链和双链DNA以及GPI-链元件中的表位的 反应性的意义上，其是多特异性的。该发现的基础首次报道于国际专 利申请WO 99/05175 (A. Matossian-Rogers),其全文在此并入作为参考。一种与这些自身抗体的存在有关的疾病是糖尿病。目前涉及糖尿 病病因的思索并没有使感染和卩细胞的自身免疫T细胞破坏(其随后引 起多种已知自身抗体的出现)理论之间产生任何机制上的联系。对于糖 尿病患者中初期胰岛素排出量增加以及胰高血糖素分泌失调的关键'性 观察也没有提供本专利技术的理论。应用本专利技术所基于的理论于产生单克隆或多克隆T细胞增殖并增 加T细胞数量的特定的糖尿病、感染的病例中，所增加的T细胞数量 随后能自我平衡地调节。这包括释放T细胞受体(TCR)片段的T细胞死 亡，所述死亡产生了识别不同T细胞的抗体(抗-TCR V|3)(1)。这样的抗 体又能刺激产生抗-抗-TCR V卩抗体。在体外研究中，这些单克隆抗-抗-TCR VP抗体不仅与抗-TCR V|3抗体结合，还与人胰腺a细胞结合(参 见WO99/05175)。这些抗-抗-TCR Vp抗体还反应性针对磷脂如心磷脂、 磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。可以设想由于抗-抗-TCR V卩抗体对磷脂酰肌醇(一种GPI链元件) 的交叉反应识别，从而识别a细胞上的GPI-连接的分子。已证实磷脂 酰肌醇显著抑制抗-GPI抗体与GPI-连接的靶分子的结合②。GPI链对经由胰岛素激活的磷脂酶的胰岛素作用敏感。'"。已显示为磷脂酶所快 速水解的GPI-连接的分子在培养的垂体催乳激素细胞中产生第二信使(5)。因此可能会去设想抗体如何结合a细胞上的GPI-连接的分子才能破坏通过这些细胞分泌的胰高血糖素对胰岛素的正常负反馈，由此增 加胰高血糖素排出。通过刺激胰岛(3细胞中cAMP产生，胰高血糖素参与通过刺激营 养物诱导的胰岛素分泌；在添加胰高血糖素或a细胞后明显增加了来 自纯化的卩细胞的胰岛素产生(6)。也已显示胰高血糖素能增加应答于葡 萄糖的脉沖式(pulsatile)胰岛素释放幅度。。因此，上述抗体对胰岛细胞 的作用应当是过量产生胰岛素。事实上，WO99/05175中所显示的例子和数据已支持了该，见点。当 分离自尸体器官供者的人胰岛细胞暴露于单克隆抗-抗-TCR VP抗体 时，发现与对照细胞相比其胰岛素分泌失调。因此，在体外抗-抗-TCR V卩抗体与胰腺a细胞结合导致胰岛素分泌失调。此外，在新诊断的糖 尿病儿童患者中，发现自身抗体与单克隆抗-TCR V卩抗体结合(参见表 2)。这些自身抗体类似于抗-抗-TCR VJ3抗体。这些自身抗体可能是造 成糖尿病患者中a细胞缺少对正常生理刺激物反应性/人而导致高血糖 症和反调节缺陷(counter-regulatory defects)的原因。毫无疑问通过单克 隆抗-抗-TCR VP抗体不与确定为I型糖尿病患者的胰岛结合的事实暗 示了这些分子的作用，推测起来原因在于靶分子为这些自身抗体所下 调节或业已为之所饱和。丛基于代表上述多特异性自身抗体的单克隆抗体的结构，现已设计 了肽。已显示在兔中这样的肽具有免疫原性并能导致与广语人血清起 反应的抗体产生。还已显示在人患者中这样的肽能提供有用的疗效。 因此，提出产生针对这些肽或等价配体的多克隆或单克隆抗体，并且如本文中所使用的，术语"肽"包括任何包含彼此通过肽键连接 的氨基酸的部分或修饰的肽键连接的氨基酸的部分(即肽等构物)。该术 语既指短链(5-20个氨基酸)又指较长链寡肽(20-500个氨基酸)。所述肽优选包含彼此通过肽键或修饰的肽键连接的至少5个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个、至少40 个或至少45个氨基酸。根据本专利技术的肽优选包含具有针对GPI链表位以及一个或多个下 列部分抗-TCRVp抗体、具有信号传导能力的分子、磷脂(包括磷脂 酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和心磷脂(二酰基甘油)或磷脂聚糖)、胰岛素作 用的第二信使以及单链或双链DNA反应性的抗体的氨基酸序列。所述 抗体还可显示针对一种或多种细胞类型的反应性，作为例子给出的细 胞类型包括人胰腺a细胞、甲状腺滤泡细胞、肾上腺髓质细胞、胃和 肠道细胞、唾液腺细胞、卵巢细胞、横紋肌细胞和结締组织细力包，并 非穷举。术语"反应性"意思是与针对其它不具有特异性结合的抗原 的亲和力相比，抗体针对所述抗原具有实质上更强的亲和力。该实质 上更强的亲和力优选为至少1.5倍、更优选至少2倍、更优选至少5倍、 10倍、100倍、1000倍、10,000倍、100,000倍、106倍或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种衍生自具有针对ＧＰＩ链表位的反应性的抗体的肽或功能等价配体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿皮马托西安罗杰斯，
申请(专利权)人：阿皮马托西安罗杰斯，
类型：发明
国别省市：GB[英国]