一种抑制血管新生的雌甾硝酸酯药物制造技术

一种如下通式的化合物１或其酯或盐：Ｔ－（Ｂ－Ｏ－ＮＯ２）↓［ｔ１］，ｔ１为１或２，Ｔ－Ｈ为甾体化合物，Ｔ为化合物Ｔ－Ｈ除去Ｈ的甾体残基，Ｔ与Ｈ是以Ｔ上的氧原子与Ｈ相连，形成羟基即Ｏ－Ｈ的形式相连。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，特别涉及式(1)化合物及其合成方法。本专利技术也涉及该化合物在 药物上的用途和药用制剂，特别是针对血管新生疾病如肿瘤、眼部血管新生疾病的治疗。
技术介绍
血管新生包括两个概念胚胎期的血管发生(vasculogenesls， VG)和出生后的血管生成 (anglogenesls， AG) 。 VG指的是在没有血管系统的情况下，由血管内皮祖细胞(endothelial progenitor, cells, EPCs)或成血管细胞(angloblasts)分化成内皮细胞，并形成血管网。AG 指的是在成体血管，由己经存在的成熟内皮细胞冲破管壁基质迁移，增殖和重构，以发芽方 式使血管树枝持续延长。本专利技术中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesls， AG)。 血管新生(anglogenesls)不但是正常生理变化中(如生长、伤口愈合)所必需有的过程，近年 来科学家们也发现它和肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病的发展有密切的关系。 抑制病理性的血管新生，可以治疗或减缓肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病。目前临床治疗肿瘤的方法大多是针对不同肿瘤采用不同的方法，并且绝大部分是针对肿 瘤细胞进行治疗。而肿瘤生长是一个复杂的过程，它受到多种因素的影响，其中包括肿瘤血 管网的建立。许多研究己经证明肿瘤生长必须依赖血管生成，通过抑制血管生成的某些环节 或整个过程，进而控制肿瘤的生长，对肿瘤治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。70年代初 随着肿瘤生长依赖于血管形成概念的提出，也相应提出了抗血管形成治疗的概念，即通过阻 止新生血管的发生和/或新生血管网的扩展和/或破坏新生血管来阻止小的实体瘤的产生或 建立，以阻止肿瘤生长、发展和转移。国外报道较多的肝素加氢化可的松.被公认为能有效 地抑制血管生成。实验证实，其二者联合应用能抑制鸡胚绒毛尿囊膜上血管的生成，井能使 肿瘤消退和阻止转移，还可抑制肿瘤引起的兔角膜血管新生。而血管内皮生长因子(VEGF)是一类多功能的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、诱导 血管形成的作用， 一般认为抑制血管内皮生长因子(VEGF)可以治疗或减缓病理性血管新生。血管内皮生长因子(VEGF)与新生血管有关的疾病如肿瘤、眼部新生血管疾病、恶性血 液病、支气管哮喘等疾病有密切关系，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)，可以治疗或减缓 这些疾病，大量文献均有这方面的报道如《综述VEGF的结构特征及生物学功能》(中华临床医 学研究杂志，2007年13巻3期，388)、《血管内皮生长因子及其受体在妇科疾病中的研究进 展》(河北医药2006年28巻12期，1192-1194)、《血管内皮生长因子与肿瘤关系研究进展》 (广西医科大学学报，2006年23巻2期，333-335)、《VEGF相关抗肿瘤治疗的研究现状》(吉 林医学，2006年27巻5期，454-457)、《靶向VEGF治疗恶性肿瘤的研究进展》(现代肿瘤医学， 2006年14巻3期，370-372)、《VEGF和PEDF对眼底新生血管的共同调节作用》(国外医学临 床生物化学与检验学分册，2005年26巻ll期，819-821)、《眼底新生血管防治的研究进展》 (眼科新进展，2000年20巻6期，449-451)、《血管内皮生长因子及其受体与眼内新生血管 性疾病》(眼科研究,2003年21巻l期,103-106)、《VEGF与恶性血液病的关系》(国外医学: 生理病理科学与临床分册，2004年24巻2期，183-185)、《脑白质疏松患者血清VEGF水平的 研究》(疑难病杂志，2007年6巻l期，10-11)、《血管内皮生长因子与支气管哮喘》(实用医 学杂志，2007年第23巻第3期，433)。已知有多种药物可抑制新血管的形成(血管生成或新生血管形成)。例如，在Oum等人的"一类新的类固醇在肝素或肝素片段的存在下抑制血管生成"(A New Class of steroids Inhibits Anglogenesls In the Presence Of Heparin or a Heparin Fragment , Science , Vol . 230 : 1375-1378 ， 1985年12月20日) 一文中，公开了可在肝素或特定肝素片段的 存在下抑制血管生成的类固醇。作者将所述类固醇称为"血管抑制(anglostatlc )"类固 醇。此类被发现具有血管抑制作用的类固醇中所包括的有可的松和去氧可的松的二氢和四氢 代谢物。在测试有关所述机理的假说的后续研究中证明肝素/血管抑制类固醇组合物导致 基底膜支架溶解，在所述支架上连接有贴壁依赖性内皮，从而导致毛细管萎縮(lnvokitlori); 其中所述机制是类固醇通过其来抑制血管生成的机制；参见lngber等人的"通过血管抑制类 固醇来抑制血管生成的可能机理毛细管基底膜溶解的诱导"(A Possible Mechanism for Inhibition of Anglogenesls by Anglostatlc Steroids : Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution , Endocrinology Vol . 119 : 1768-1775 , 1986 )。在Arlstoff等人的美国专利US 4 ， 975 ， 537中公开了一组可用于抑制血管生成的四 氢类固醇.该专利公开所述化合物可用于治疗头部创伤、脊柱创伤、败血症性休克或创伤性 休克、中风和出血性休克。此外，该专利还讨论了这些化合物在胚胎植入以及在治疗癌症、 关节炎和动脉硬化中的作用。在美国专利us4771 ,042中公开了Arlstoff等人的专利中所公 开的某些类固醇与肝素或肝素片段组合来抑制温血动物的血管生成。LI等人，"通过硫酸化 环糊精而增强效力的血管抑制类固醇抑制角膜新生血管形成"(Anglostatlc Steroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrln Inhibit Corneal Neovascularization, Investigative ophthalmology and Visual Science , Vol 32( 11 ):2898-2905, 1991年 10月)。类固醇单独使用可使新生血管形成多少减轻一些，但是仅单独使用不能有效消退新生 血管形成。四氢可的松已经作为血管抑制类固醇，在Folkman等人的"血管抑制类固醇" (Anglostatlc steroids, Ann. Surg， Vol. 206( 3 ),1987) 一文中公开，其中该文献提出血管 抑制类固醇可能可用于治疗由新生血管形成异常所控制的疾病，包括糖尿病性视网膜病、新 生血管性青光眼以及晶状体后纤维组织形成。CN03818826中介绍了乙酸阿奈可他是一种开发用于抑制眼睛新血管生成的血管抑制剂。 该专利技术涉及用于预防AMD相关性视力丧失、维持AMD患者的视力以及抑制AMD相关性损害发展 的制剂和方法。该制剂和方法涉及巩膜旁施用3-30mg的乙酸阿奈可他或其相应的醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下通式的化合物１或其酯或盐：　Ｔ－（Ｂ－Ｏ－ＮＯ２）↓［ｔ１］，ｔ１为１或２，Ｔ－Ｈ为甾体化合物，Ｔ为化合物Ｔ－Ｈ除去Ｈ的甾体残基，Ｔ与Ｈ是以Ｔ上的氧原子与Ｈ相连，形成羟基即Ｏ－Ｈ的形式相连。　＊＊＊　ＴＨ　Ｂ与Ｔ Ｈ上的ｔ１个羟基以酯键形式相连，即ＴＨ上的ｔ１个取代基的－ＯＨ中的Ｏ分别与ｔ１个Ｂ上的－Ｃ＝Ｏ－相连形成－Ｏ－ＣＯ－，ｔ１为２时，ＴＨ上的两个羟基分别与两个－Ｂ－Ｏ－ＮＯ２相连，这两个－Ｂ－Ｏ－ＮＯ２基团中的Ｂ在其定义的范围内可以相同或不同。　Ｔ的取代通式中所示的ＣＨ基中的Ｈ或ＣＨ２基中的Ｈ２可以不存在取代基，也可以存在的取代基，各位置的取代基可为：　在第３位：可以是ＯＲ３，Ｒ３是Ｈ或十个碳以内的碳氢化合物或含有１－２个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物，杂原子为Ｎ， Ｏ，Ｓ中的一种或两种；　在９，１１位：可以是双键　在１１位：可以是羟基　在１７位：可以是酮基、ＯＨ、或Ｏ－ＣＯ－Ｒ，Ｒ为十个碳以内的碳氢化合物或含有１－２个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物，杂原子为Ｎ，Ｏ，Ｓ中的一种或两种　 　Ｒ１可以为氢或具有１至４个碳原子的直链或支链烷基　Ｘ可为Ｏ，Ｓ中的一种或是不存在　Ｒ２可以不存在或为Ｈ、十个碳以内的碳氢化合物或含有１－２个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物，杂原子为Ｎ，Ｏ，Ｓ中的一种或两种　Ｂ为－ＣＯ （Ｏ）↓［ａ］（ＣＲ４Ｒ５）↓［ｂ’］Ｄ（ＣＲ４Ｒ５）↓［ｂ”］－　ａ为０或１，ｂ’，ｂ”可以相同或不同，并为０至６的整数，Ｒ４，Ｒ５相同或不同，并选自Ｈ，１至６碳的碳氢化合物，Ｄ可以不存在也可以为含有０至两个杂原子的１至８碳的碳氢化 合物，杂原子为Ｎ，Ｏ，Ｓ中的一种或两种，　Ｂ中所述的任一Ｒ４取代基在其定义的范围内可以相同或不同。　Ｂ中所述的任一Ｒ５取代基在其定义的范围内可以相同或不同。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郝于田，卢彦昌，李静，姚民芳，行健，张乐，韩英，胡筱芸，孙亮，陈松，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]