式Ⅰ所示的新的原人参二醇低元醇衍生物： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中Ｒ↓［１］＝Ｈ或ＣＯ－Ａｌｋ↓［１］－ＣＯＯＭ↓［１］；Ｒ↓［２］＝Ｈ或ＣＯ－Ａｌｋ↓［２］－ＣＯＯＭ↓［２］；Ａｌｋ↓［１］、Ａｌｋ↓［２］选自１－４个碳原子的亚烷基或含２－４个碳原子的亚烯基，Ｍ↓［１］和Ｍ↓［２］选自Ｈ或碱金属元素。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到具有达玛烷为母核结构的新的原人参二醇衍生物及其制备方法，以及该衍生物作为药物的应用。
技术介绍
原人参二醇苷元具有很强的抗肿瘤作用，其作用强度强于人参皂苷(人参化学成分及其抗癌抗心率失常构效关系的研究，陈英杰，王红燕等，《中国自然科学基金》1995，446~48)，且具有毒性小的优点，但由于其水溶性差，限制了它的广泛应用。目前，国内已有对原人参二醇次苷元—人参二醇结构修饰的专利报导(公开号CN 1097194)。在此基础上，我们通过对原人参二醇组皂苷降解，分离得到原人参二醇苷元，对其进行了结构修饰，增加了其亲水性，提高了其药效，使其得到了广泛应用。
技术实现思路
本专利技术提供了具有达玛烷为母核结构的新的一系列原人参二醇衍生物。本专利技术提供了这些衍生物的制备方法。本专利技术还提供了这些衍生物作为药物的应用。本专利技术还提供了这些衍生物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。本专利技术所述的原人参二醇衍生物具有式I的通式，式I为 式I中R1＝H或CO-Alk1-COOM1；R2＝H或CO-Alk2-COOM2；这里Alk1和Alk2彼此独立，分别代表含1-4个碳原子的亚烷基或含2-4个碳原子的亚烯基，M1和M2彼此独立的代表H或碱金属元素。当R1＝CO-Alk1-COOM1且R2＝CO-Alk2-COOM2时，式I所示的化合物为原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯及其碱金属盐，其中首选的化合物为原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯及其碱金属盐，分子式为C38H58O9M(M代表前面所述的M1和M2之一)；当R2＝H、R1＝CO-Alk1-COOM1时，式I所表示的化合物为原人参二醇-3-脂肪酸酯及其碱金属盐，其中首选的化合物为原人参二醇-3-琥珀酸酯及其碱金属盐，分子式为C34H55O6M1；当R1＝H、R2＝CO-Alk2-COOM2时，式I所表示的化合物为原人参二醇-12-脂肪酸酯及其碱金属盐，其中首选的化合物为原人参二醇-12-琥珀酸酯及其碱金属盐，分子式为C34H55O6M2。原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯及其碱金属盐的制备方法为a，取原人参二醇，二元羧酸酐，吡啶，按1~2.5∶3~9∶10~30(重量比)的比例混合，加热搅拌反应4~30小时，稍冷，倾入冷水中，析出沉淀，过滤得到灰白色沉淀物，将沉淀物溶于乙醇中，加热溶解，加活性炭脱色，过滤，干燥，得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯。b，将原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯加入丙酮中搅拌溶解，滴加碱金属的氢氧化物的无水乙醇或甲醇溶液，搅拌至沉淀完全，静置，过滤，沉淀物用少量丙酮润洗，减压过滤，得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯碱金属盐。原人参二醇-3-脂肪酸酯及其碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯及其碱金属盐的制备方法为a，取原人参二醇，二元羧酸酐，吡啶，按1∶0.5~8∶10~25(重量比)的比例混合，加热搅拌反应4~25小时，稍冷，倾入冷水中，析出沉淀，过滤得到灰白色沉淀物，经硅胶柱层析，乙酸乙酯/正己烷(15~30％)洗脱，分别得到原人参二醇-3-脂肪酸酯和原人参二醇-12-脂肪酸酯。b，分别将原人参二醇-3-脂肪酸酯和原人参二醇-12-脂肪酸酯加入丙酮中搅拌溶解，滴加碱金属的氢氧化物的无水乙醇或甲醇溶液，搅拌至沉淀完全，静置，过滤，沉淀物用少量丙酮润洗，减压过滤，分别得到原人参二醇-3-脂肪酸酯碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯碱金属盐。原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯及其碱金属盐、原人参二醇-3-脂肪酸酯及其碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯及其碱金属盐的组合物的制备方法为取原人参二醇，二元羧酸酐，吡啶，按1~3∶0.5~8∶10~25(重量比)的比例混合，加热搅拌反应，稍冷，倾入冷水中，析出沉淀，过滤得到灰白色沉淀物，将沉淀物溶于乙醇中，加热溶解，加活性炭脱色，减压过滤，回收乙醇，干燥，即得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯、原人参二醇-3-脂肪酸酯和原人参二醇-12-脂肪酸酯的组合物。b，将上述组合物加入丙酮中搅拌溶解，滴加碱金属的氢氧化物的无水乙醇或甲醇溶液，搅拌至沉淀完全，静置，过滤，沉淀物用少量丙酮润洗，减压过滤，得原人参二醇-3，12-双脂肪酸酯碱金属盐、原人参二醇-3-脂肪酸酯碱金属盐和原人参二醇-12-脂肪酸酯碱金属盐的组合物。实施例1原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯及其钠盐的制备(A)原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯的制备原人参二醇1g和3g琥珀酸酐溶于25ml吡啶中，在75~80℃油浴中搅拌反应25小时，然后将反应混合物倾入250ml冷水中搅拌静置，过夜，过滤，干燥，得到1.35g灰白色固体，将此固体溶于30ml 95％乙醇中，加适量活性炭脱色，过滤，真空干燥得白色固体1.21g，收率84.6％。(B)原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯二钠盐的制备将2.0g原人参二醇-3，12-双琥珀酸酯溶于50ml丙酮中，在不断搅拌下滴入7ml 1N NaOH乙醇溶液，滴至沉淀完全，继续搅拌30分钟，静置，过滤，真空干燥得1.97g白色固体，收率92.5％。该化合物能溶于水，微溶于乙醇，难溶于丙酮，乙醚和氯仿。1H-NMR(600MHz C5D5N)0.71(s，3H)0.90(s，3H)0.93(s，3H)0.94(s，6H)1.39(s，3H)1.70(s，3H)1.71(s，3H)2.88(m，2H)2.91(m，2H)2.99(m，2H)3.01(m，2H)4.70(m，1H)5.30(m，1H)5.43(t，1H)13C-NMR(150MHz C5D5N)174.8 174.7 172.4 172.3 130.7 126.380.7 75.1 73.5 56.0 53.1 52.5 50.1 45.8 39.9 38.3 38.1 37.4 37.1 34.7 31.4 30.7 30.330.0 30.0 28.9 28.0 27.0 26.9 25.7 23.8 23.1 18.3 17.7 17.6 16.7 16.1 15.7ESI-MS643.53(M-H2O+H)683.48(M+Na)2原人参二醇-3-琥珀酸酯及其钾盐，原人参二醇-12-琥珀酸酯及其钾盐的制备(A)原人参二醇-3-琥珀酸酯和原人参二醇-12-琥珀酸酯的制备原人参二醇2g和1.5g琥珀酸酐溶于45ml吡啶中，在70~75℃油浴中搅拌反应20h，然后将反应混合物倾入300ml水中，搅拌，静置，过夜，干燥，得2.33g灰白色固体，经200～300目硅胶柱层析，乙酸乙酯/正己烷(15～30％)梯度洗脱先后分别得到类白色固体原人参二醇-3-琥珀酸酯0.75g，收率37.5％；类白色固体原人参二醇-12-琥珀酸酯0.80g，收率40.0％。(B)原人参二醇-3-琥珀酸酯钾盐的制备原人参二醇-3-琥珀酸酯1.5g溶于80ml丙酮中，充分搅拌，缓慢滴加1N KOH乙醇溶液共4ml，继续搅拌30分钟，静置，待沉淀完全，减压过滤，沉淀物用丙酮洗涤数次，干燥，称重得白色固体1.4g，得率89.7％(C)原人参二醇-12-琥珀酸酯钾盐的制备原人参二醇-12-琥珀酸酯1g溶于60ml丙酮中，充分搅拌，缓慢滴加1N KOH乙醇溶液共3ml，继续搅拌30分钟，静置，待沉淀完本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：马双刚，孙丽芳，孟莹，张淑敏，姚建文，王振华，刘珂，
申请(专利权)人：山东绿叶天然药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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